Studie brexpiprazolu plus ketamin v léčbě deprese rezistentní (TRD)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18 až 65 let včetně, při screeningu.
2. Schopnost číst, porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas s datem před screeningem. Předpokládá se, že účastníci budou pravděpodobně dodržovat protokol studie a budou komunikovat s personálem studie o nežádoucích příhodách a dalších klinicky důležitých informacích.
3. Diagnostikována MDD, jednorázová nebo rekurentní, a v současné době prodělává velkou depresivní epizodu (MDE) trvající nejméně osm týdnů před screeningem podle kritérií definovaných v Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders, páté vydání (DSM- 5). Diagnózu MDD provede místní psychiatr a bude podporována SCID-5. Diagnózu potvrdí vzdálení nezávislí hodnotitelé z MGH CTNI (Massachusetts General Hospital Clinical Trials Network and Institute) s rozhovorem SAFER.
4. Má v anamnéze deprese rezistentní na léčbu (TRD) během současného MDE, jak bylo hodnoceno zkoušejícím a vzdáleným centralizovaným hodnotitelem pomocí MGH ATRQ. TRD je definováno jako selhání při dosažení uspokojivé odpovědi (např. méně než 50% zlepšení symptomů deprese), jak je vnímáno účastníkem, na alespoň 2 „léčebné cykly“ během aktuální epizody terapeutické dávky antidepresivní terapie ( ADT) trvající alespoň 8 týdnů (včetně aktuální ADT). Adekvátnost dávky a délka antidepresivní terapie bude stanovena podle kritérií MGH ATRQ. Stav TRD potvrdí vzdálení nezávislí hodnotitelé z MGH CTNI, kteří budou spravovat MGH ATRQ prostřednictvím telekonference mezi screeningovou návštěvou a základní návštěvou. Účastníci musí být v současné době na stabilní (alespoň 4 týdny) a adekvátní (podle MGH ATRQ) dávce probíhající antidepresivní terapie (jakákoli antidepresivní terapie, s výjimkou IMAO), jejíž celková délka musí být alespoň 8 týdnů .
5. Dosáhněte prahové hodnoty celkového skóre MADRS > 20 jak při screeningové návštěvě, tak při základní návštěvě (den -7/-28 a den 0), a jak potvrdil vzdálený centralizovaný hodnotitel MGH CTNI mezi návštěvou na obrazovce a základní návštěvou .
6. Při dobrém celkovém zdravotním stavu, zjištěném anamnézou, fyzikálním vyšetřením (PE) (včetně měření vitálních funkcí vleže a ve stoje), klinickými laboratorními hodnoceními a EKG.

7. Pokud jde o ženu, stav potenciálně neplodného dítěte nebo použití přijatelné formy antikoncepce podle následujících specifických kritérií:

   • Neplodnost (např. fyziologicky neschopná otěhotnět, tj. trvale sterilizovaná (stav po hysterektomii, bilaterální podvázání vejcovodů) nebo je postmenopauzální s poslední menstruací alespoň jeden rok před screeningem); nebo

   • Potenciál otěhotnět a splňuje následující kritéria:

     • Potenciální plodnost, včetně žen užívajících jakoukoli formu hormonální antikoncepce, na hormonální substituční terapii zahájené před 12 měsíci amenorey, s použitím nitroděložního tělíska (IUD), mající monogamní vztah s partnerem, který prodělal vazektomii nebo je sexuálně abstinent .
     • Negativní těhotenský test z moči při screeningu potvrzený negativním těhotenským testem z moči při randomizaci před podáním studijní léčby.
     • Ochota a schopnost v průběhu studie nepřetržitě používat jednu z následujících metod antikoncepce, definovanou jako metody, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud jsou používány konzistentně a správně: implantáty, injekční aplikace nebo náplastí hormonální antikoncepce, perorální antikoncepce, IUD, dvoubariérová antikoncepce, sexuální abstinence. Forma antikoncepce bude zdokumentována při screeningu a výchozím stavu.
8. Index tělesné hmotnosti mezi 18-35 kg/m2.
9. Souběžná psychoterapie bude povolena, pokud typ (např. podpůrná, kognitivně behaviorální, orientovaná na náhled atd.) a frekvence (např. týdenní nebo měsíční) terapie byly stabilní po dobu alespoň tří měsíců před screeningem a pokud očekává se, že typ a frekvence terapie zůstanou během účasti subjektu ve studii stabilní.
10. Současná hypnotická terapie (např. zolpidem, zaleplon, melatonin, benzodiazepiny nebo trazodon) bude povolena, pokud byla terapie stabilní alespoň 4 týdny před screeningem a pokud se očekává, že zůstane stabilní během účasti subjektu na studie. Pacienti mohou také pokračovat v léčbě benzodiazepiny používanými k léčbě úzkosti, pokud byla terapie stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před screeningem a pokud se očekává, že zůstane stabilní v průběhu účasti subjektu ve studii.

Kritéria vyloučení:

1. Žena ve fertilním věku, která není ochotna během studie používat jednu ze specifikovaných forem antikoncepce.
2. Žena, která je těhotná nebo kojí.
3. Žena s pozitivním těhotenským testem při screeningu nebo na začátku.
4. Anamnéza během současné MDE, kdy se nepodařilo dosáhnout uspokojivé odpovědi (např. méně než 50% zlepšení symptomů deprese) na >7 léčebných cyklů terapeutické dávky antidepresivní terapie trvající alespoň 8 týdnů, podle MGH ATRQ, as potvrzeno vzdáleným nezávislým hodnotitelem MGH CTNI.
5. Celkové skóre MADRS <20 při screeningové návštěvě nebo při základní návštěvě, nebo jak bylo vyhodnoceno vzdáleným nezávislým hodnotitelem MGH CTNI a hlášeno místu.
6. Současná diagnóza poruchy užívání látek (zneužívání nebo závislosti, jak je definováno v DSM-IV-TR™), s výjimkou závislosti na nikotinu, při screeningu nebo během 6 měsíců před screeningem.
7. Současná porucha osy I, diagnostikovaná při screeningu s použitím strukturovaného klinického rozhovoru pro poruchy osy I DSM-5 (SCID-5), což je hlavní zaměření léčby a MDD sekundární zaměření léčby za posledních 6 měsíců nebo déle .
8. Anamnéza bipolární poruchy, schizofrenie nebo schizoafektivních poruch nebo jakákoliv anamnéza psychotických příznaků v současné nebo předchozí depresivní epizodě.
9. Anamnéza mentální anorexie, mentální bulimie nebo jinak nespecifikované poruchy příjmu potravy do 5 let od screeningu.
10. Jakákoli porucha osy I nebo osy II, která při screeningu klinicky dominuje jejich MDD nebo byla dominantní u jejich MDD kdykoli během 6 měsíců před screeningem.
11. Podle úsudku zkoušejícího je subjekt považován v průběhu jeho/její účasti ve studii za ve významném riziku sebevražedného chování.
12. Nereagoval na ECT během aktuální depresivní epizody.
13. Obdržel VNS kdykoliv před screeningem.
14. Má demenci, delirium, amnestickou nebo jinou kognitivní poruchu.
15. Má klinicky významnou abnormalitu při screeningovém fyzikálním vyšetření, která by mohla ovlivnit bezpečnost, účast ve studii nebo zkreslit interpretaci výsledků studie podle klinického lékaře.
16. Účast na jakémkoli klinickém hodnocení s hodnoceným lékem nebo zařízením během posledního měsíce nebo souběžně s účastí ve studii.

17. Aktuální epizoda:

    • Hypertenze, stadium 1, jak je definováno systolickým krevním tlakem ≥160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥100 mHg při základní návštěvě (návštěva 1) během 1,5 hodiny před randomizací na dvou ze tří měření (ve stoje a vleže) s odstupem alespoň 15 minut .
    • Nedávný infarkt myokardu (do jednoho roku) nebo infarkt myokardu v anamnéze.
    • Synkopální událost za poslední rok.
    • Městnavé srdeční selhání (CHF) Kritéria New York Heart Association >Stage 2
    • Angina pectoris.
    • Srdeční frekvence <45 nebo >110 tepů za minutu při screeningu nebo randomizaci (základní návštěva).
    • QTcF (Fridericia-corrected) ≥450 ms při screeningu nebo randomizaci (základní návštěva).
18. Chronické onemocnění plic s výjimkou astmatu.
19. Celoživotní anamnéza chirurgických zákroků zahrnujících mozek nebo mozkové pleny, encefalitidu, meningitidu, degenerativní poruchu centrálního nervového systému (CNS) (např. Alzheimerova nebo Parkinsonova choroba), epilepsii, mentální retardaci nebo jakékoli jiné onemocnění/zákrok/nehodu/zákrok, který podle screeningovému lékaři se má za to, že souvisí s významným poškozením nebo poruchou CNS nebo s anamnézou významného poranění hlavy během posledních 2 let.

20. Vykazuje některou z následujících laboratorních abnormalit:

    • Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) mimo normální limity a klinicky významný, jak bylo stanoveno zkoušejícím. Hladiny volného tyroxinu (T4) lze měřit, pokud je hladina TSH vysoká. Subjekt bude vyloučen, pokud je hladina T4 klinicky významná.

    • Pacienti s diabetes mellitus splňující některé z následujících kritérií:

      • Nestabilní diabetes mellitus definovaný jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 8,5 % při screeningu.
      • Přijati do nemocnice kvůli léčbě diabetes mellitus nebo onemocnění souvisejícího s diabetes mellitus v posledních 12 týdnech.
      • Není v péči lékaře pro diabetes mellitus.
      • Nebyl na stejné dávce perorálního hypoglykemického léku (léků) a/nebo diety po dobu 4 týdnů před screeningem. U thiazolidindionů (glitazonů) by tato doba neměla být kratší než 8 týdnů.
    • Jakýkoli jiný klinicky významný abnormální laboratorní výsledek (určený jako takový zkoušejícím a lékařským monitorem MGH CTNI) v době screeningu.
21. Anamnéza hypotyreózy a stabilní dávkování léků na náhradu štítné žlázy méně než 2 měsíce před screeningem. (Pro zařazení do studie jsou způsobilí jedinci se stabilní dávkou léků na náhradu štítné žlázy po dobu alespoň 2 měsíců nebo déle před screeningem.)
22. Hypertyreóza v anamnéze, která byla léčena (lékavě nebo chirurgicky) méně než 6 měsíců před screeningem.
23. Anamnéza pozitivního screeningového testu moči na zneužívání drog při screeningu: kanabinoidy (pokud má pacient legitimní lékařský předpis na konopí, pacient musí souhlasit s tím, že se po celou dobu studie zdrží a bude mít negativní test na začátku), kokain, amfetaminy barbituráty, opiáty (pokud užívání není v souladu s pokyny uvedenými v tabulce povolených a vyloučených léků).
24. Pacienti s vylučovacími laboratorními hodnotami (viz tabulka 1) nebo vyžadující léčbu vylučujícími souběžnými léky (viz příloha 1).
25. Pacienti užívající vylučující souběžné psychotropní léky, jejichž poločas rozpadu by neumožnil pacientům dostatek času na to, aby byli bez medikace po ukončení léčby po dobu pěti poločasů v rámci maximálního období screeningu (28 dní).
26. Pacienti s anamnézou glaukomu s úzkým úhlem.
27. Testy jaterních nebo ledvinových funkcí, které splňují vylučovací kritéria v tabulce 1, nebo anamnéza jaterní nebo renální dysfunkce.