En studie av Brexpiprazol Plus Ketamin vid behandlingsresistent depression (TRD)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna, 18 till 65 år, inklusive, vid screening.
2. Kunna läsa, förstå och ge skriftligt, daterat informerat samtycke innan screening. Deltagare kommer sannolikt att följa studieprotokollet och kommunicera med studiepersonalen om biverkningar och annan kliniskt viktig information.
3. Diagnostiserats med MDD, singel eller återkommande, och som för närvarande upplever en major depressiv episod (MDE) på minst åtta veckors varaktighet, före screening, enligt kriterierna som definieras i Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM- 5). Diagnosen MDD kommer att ställas av en psykiater på plats och med stöd av SCID-5. Diagnosen kommer att bekräftas av avlägsna, oberoende bedömare från MGH CTNI (Massachusetts General Hospital Clinical Trials Network and Institute) med en SAFER intervju.
4. Har en historia av behandlingsresistent depression (TRD) under den aktuella MDE, som bedömts av utredaren och fjärrbedömaren med MGH ATRQ. TRD definieras som misslyckande att uppnå ett tillfredsställande svar (t.ex. mindre än 50 % förbättring av depressionssymtom), som uppfattas av deltagaren, på minst 2 "behandlingskurser" under det aktuella avsnittet av en terapeutisk dos av en antidepressiv terapi ( ADT) av minst 8 veckors varaktighet (inklusive nuvarande ADT). Adekvat dos och varaktighet av den antidepressiva behandlingen kommer att bestämmas enligt MGH ATRQ-kriterierna. TRD-statusen kommer att bekräftas av avlägsna, oberoende bedömare från MGH CTNI som kommer att administrera MGH ATRQ, via telefonkonferens, mellan screeningbesöket och baslinjebesöket. Deltagarna måste för närvarande ha en stabil (i minst 4 veckor) och adekvat (enligt MGH ATRQ) dos av pågående antidepressiv terapi (alla antidepressiva terapier, med undantag för MAO-hämmare), varav den totala varaktigheten måste vara minst 8 veckor .
5. Uppfyll tröskeln för det totala MADRS-poängen på >20 vid både skärmbesöket och baslinjebesöket (dag -7/-28 och dag 0), och som bekräftats av den fjärrstyrda centraliserade MGH CTNI-bedömaren mellan skärmbesöket och baslinjebesöket .
6. Vid god allmän hälsa, som konstaterats genom medicinsk historia, fysisk undersökning (PE) (inklusive mätning av liggande och stående vitala tecken), kliniska laboratorieutvärderingar och EKG.

7. Om hon är kvinna, status som icke-fertil potential eller användning av en acceptabel form av preventivmedel enligt följande specifika kriterier:

   • Icke-fertil ålder (t.ex. fysiologiskt oförmögen att bli gravid, d.v.s. permanent steriliserad (status efter hysterektomi, bilateral tubal ligering), eller är postmenopausal med sin sista menstruation minst ett år före screening); eller

   • barnafödande potential och uppfyller följande kriterier:

     • Fertilitet, inklusive kvinnor som använder någon form av hormonell preventivmedel, på hormonersättningsterapi påbörjad före 12 månaders amenorré, med användning av en intrauterin enhet (IUD), som har ett monogamt förhållande med en partner som har genomgått en vasektomi eller är sexuellt avhållsam .
     • Negativt uringraviditetstest vid screening, bekräftat av ett negativt uringraviditetstest vid randomisering innan studiebehandling.
     • Vill och kan kontinuerligt använda en av följande preventivmedelsmetoder under studiens gång, definierade som de som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt: implantat, injicerbara eller plåster hormonell preventivmedel, orala preventivmedel, spiral, dubbelbarriär preventivmedel, sexuell avhållsamhet. Formen av preventivmedel kommer att dokumenteras vid screening och baslinje.
8. Kroppsmassaindex mellan 18-35 kg/m2.
9. Samtidig psykoterapi kommer att tillåtas om typen (t.ex. stödjande, kognitiv beteendemässig, insiktsorienterad, et al.) och frekvens (t.ex. veckovis eller månadsvis) av behandlingen har varit stabil i minst tre månader före screening och om typ och frekvens av terapin förväntas förbli stabila under försökspersonens deltagande i studien.
10. Samtidig hypnotisk behandling (t.ex. med zolpidem, zaleplon, melatonin, bensodiazepiner eller trazodon) kommer att tillåtas om behandlingen har varit stabil i minst 4 veckor före screening och om den förväntas förbli stabil under försökspersonens deltagande i studien. Patienter kan också fortsätta behandlingen med bensodiazepiner som används mot ångest om behandlingen har varit stabil i minst 4 veckor före screening och om den förväntas förbli stabil under försökspersonens deltagande i studien.

Exklusions kriterier:

1. Kvinna i fertil ålder som inte är villig att använda någon av de angivna formerna av preventivmedel under studien.
2. Kvinna som är gravid eller ammar.
3. Kvinna med positivt graviditetstest vid screening eller baseline.
4. Historik under nuvarande MDE av misslyckande med att uppnå tillfredsställande svar (t.ex. mindre än 50 % förbättring av depressionssymtom) på >7 behandlingskurer av en terapeutisk dos av en antidepressiv terapi av minst 8 veckors varaktighet, enligt MGH ATRQ, som bekräftas av den externa, oberoende MGH CTNI-bedömaren.
5. Totalt MADRS-poäng på <20 vid skärmbesöket eller baslinjebesöket, eller enligt bedömning av den avlägsna, oberoende MGH CTNI-bedömaren och rapporterad till platsen.
6. Aktuell diagnos av en missbruksstörning (missbruk eller beroende, enligt definitionen av DSM-IV-TR™), med undantag för nikotinberoende, vid screening eller inom 6 månader före screening.
7. Nuvarande Axis I-störning, diagnostiserad vid screening med användning av Structured Clinical Interview for DSM-5 AXIS I Disorders (SCID-5), som är behandlingens huvudsakliga fokus och MDD det sekundära fokus för behandlingen under de senaste 6 månaderna eller mer .
8. Historik med bipolär sjukdom, schizofreni eller schizoaffektiva störningar, eller någon historia av psykotiska symtom i nuvarande eller tidigare depressiva episoder.
9. Historik av anorexia nervosa, bulimia nervosa eller ätstörning som inte anges på annat sätt, inom 5 år efter screening.
10. Alla Axis I- eller Axis II-störningar, som vid screening är kliniskt dominerande för deras MDD eller har varit dominerande för deras MDD när som helst inom 6 månader före screening.
11. Enligt utredarens bedömning anses försökspersonen ha en betydande risk för suicidalt beteende under hans/hennes deltagande i studien.
12. Har misslyckats med att svara på ECT under den aktuella depressiva episoden.
13. Har fått VNS när som helst innan screening.
14. Har demens, delirium, amnestik eller någon annan kognitiv störning.
15. Har en kliniskt signifikant avvikelse vid den fysiska screeningundersökningen som kan påverka säkerheten, studiedeltagandet eller förvirrad tolkning av studieresultaten enligt studiens läkare.
16. Deltagande i någon klinisk prövning med ett prövningsläkemedel eller enhet under den senaste månaden eller samtidigt med studiedeltagandet.

17. Aktuellt avsnitt av:

    • Hypertoni, steg 1 som definieras av ett systoliskt blodtryck ≥160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mHg vid baslinjebesöket (besök 1) inom 1,5 timmar före randomisering på två av tre mätningar (stående och liggande) med minst 15 minuters mellanrum .
    • Nyligen genomförd hjärtinfarkt (inom ett år) eller en historia av hjärtinfarkt.
    • Synkopal händelse under det senaste året.
    • Kronisk hjärtsvikt (CHF) New York Heart Association-kriterier >Steg 2
    • Angina pectoris.
    • Puls <45 eller >110 slag per minut vid screening eller randomisering (baslinjebesök).
    • QTcF (Fridericia-korrigerad) ≥450 msek vid screening eller randomisering (baslinjebesök).
18. Kronisk lungsjukdom exklusive astma.
19. Livstidshistoria av kirurgiska ingrepp som involverar hjärnan eller hjärnhinnorna, encefalit, meningit, degenerativ störning i centrala nervsystemet (CNS) (t.ex. Alzheimers eller Parkinsons sjukdom), epilepsi, mental retardation eller någon annan sjukdom/procedur/olycka/intervention som enligt till screeningklinikern, anses vara associerad med betydande skada på eller felfunktion i CNS, eller historia av betydande huvudtrauma under de senaste 2 åren.

20. Presenterar med någon av följande labbavvikelser:

    • Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) utanför de normala gränserna och kliniskt signifikant som fastställts av utredaren. Nivåer av fritt tyroxin (T4) kan mätas om TSH-nivån är hög. Försöksperson kommer att exkluderas om T4-nivån är kliniskt signifikant.

    • Patienter med diabetes mellitus som uppfyller något av följande kriterier:

      • Instabil diabetes mellitus definierad som glykosylerat hemoglobin (HbA1c) >8,5 % vid screening.
      • Inlagd på sjukhus för behandling av diabetes mellitus eller diabetes mellitusrelaterad sjukdom under de senaste 12 veckorna.
      • Inte under läkarvård för diabetes mellitus.
      • Har inte ätit samma dos av orala hypoglykemiska läkemedel och/eller diet under de 4 veckorna före screening. För tiazolidindioner (glitazoner) bör denna period inte vara mindre än 8 veckor.
    • Alla andra kliniskt signifikanta onormala laboratorieresultat (som fastställts som sådant av utredaren och MGH CTNI medicinsk monitor) vid tidpunkten för screeningen.
21. Historik av hypotyreos och har varit på en stabil dos av sköldkörtelersättningsmedicin i mindre än 2 månader före screening. (Föremålspersoner på en stabil dos av sköldkörtelersättningsmedicin i minst 2 månader eller mer före screening är berättigade till inskrivning.)
22. Historik av hypertyreos som behandlades (medicinskt eller kirurgiskt) mindre än 6 månader före screening.
23. Historik med positivt screeningurintest för missbruk av droger vid screening: cannabinoider (om patienten har ett legitimt medicinskt recept på cannabis måste patienten gå med på att avstå under hela studien och att ha ett negativt test vid baslinjen), kokain, amfetamin , barbiturater, opiater (såvida inte användningen sker i enlighet med riktlinjerna i tabellen över tillåtna och uteslutna mediciner).
24. Patienter med uteslutande laboratorievärden (se tabell 1), eller som kräver behandling med samtidigt uteslutande läkemedel (se bilaga 1).
25. Patienter på uteslutande samtidig psykotropa mediciner, vars halveringstid inte skulle ge tillräckligt med tid för patienter att ha varit fria från medicinen efter nedtrappning i fem halveringstider inom den maximala screeningsperioden (28 dagar).
26. Patienter med en historia av trångvinkelglaukom.
27. Lever- eller njurfunktionstester som uppfyller uteslutningskriterierna i tabell 1, eller en historia av lever- eller njurdysfunktion.