Effetti Motori e Non-Motori degli Ultrasuoni Focalizzati a Bassa Intensità (LIFU) come Strumento di Neuromodulazione nel Tremore Essenziale (LIFU-ET)

Background: La causa più comune di tremore è il tremore essenziale (ET), un disturbo caratterizzato da tremore d'azione che colpisce prevalentemente gli arti superiori. Ha una prevalenza di circa 1-2% nella popolazione generale, con frequenza crescente con l'età. La terapia farmacologica è il cardine del trattamento, con propranololo e primidone considerati farmaci di prima linea. Altri farmaci che possono essere utilizzati includono topiramato, gabapentin e alprazolam. Circa il 50% dei pazienti non raggiunge un controllo adeguato dei sintomi con i farmaci, sia a causa della gravità del tremore che dell'intolleranza agli effetti avversi dei farmaci. Alcuni casi refrattari possono beneficiare della stimolazione cerebrale profonda bilaterale (DBS) del talamo o della talamotomia unilaterale, che può essere eseguita anche utilizzando ultrasuoni focalizzati ad alta intensità guidati da risonanza magnetica (MRgHIFU). Sebbene efficaci, questi approcci sono invasivi o ablativi, il che può limitarne l'applicabilità. Gli ultrasuoni focalizzati a bassa intensità (LIFU) offrono un'alternativa non invasiva e non ablativa in grado di modulare i circuiti cerebrali profondi in modo transcranico con precisione millimetrica senza causare danni tissutali permanenti. Il nucleo ventrale intermedio (VIM) del talamo è un bersaglio ben consolidato per la riduzione del tremore ed è stato validato sia negli studi di DBS che di talamotomia HIFU. Study Design: Studio clinico prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con sham, a crossover. Participants: Venti pazienti adulti con tremore essenziale refrattario e tremore clinicamente rilevante nonostante il trattamento farmacologico ottimizzato saranno inclusi. Intervention: Ogni partecipante si sottopone a due sessioni di studio (LIFU attivo e LIFU sham), assegnate in ordine casuale e separate da un periodo di washout di almeno 12 settimane. La sequenza è determinata utilizzando la randomizzazione generata al computer (Randomizer.com) e è in cieco sia per i partecipanti che per i valutatori clinici. LIFU Procedure: La stimolazione viene erogata utilizzando il dispositivo NeuroFUS PRO (Brainbox Ltd., Cardiff, UK), costituito da un trasduttore a ultrasuoni focalizzato a singolo elemento da 64 mm accoppiato al cuoio capelluto utilizzando gel a ultrasuoni acquoso degassato (Aquaflex, Parker Laboratories, USA). Il targeting viene eseguito utilizzando il sistema di neuronavigazione Brainsight (Rogue Research Inc., Montreal, Canada) basato sulla risonanza magnetica individuale di ciascun partecipante. Il bersaglio acustico è il nucleo ventrale intermedio (VIM) del talamo, controlaterale rispetto al lato più colpito. Le simulazioni acustiche specifiche per paziente vengono eseguite prima della procedura utilizzando MATLAB R2022a e gli strumenti di simulazione BRIC TUS, incorporando dati di risonanza magnetica e TC individuali per modellare le proprietà acustiche del cranio e regolare la profondità focale e la traiettoria. Stimulation Parameters: Frequenza del trasduttore: 500 kHz; larghezza di impulso: 5 ms; frequenza di ripetizione degli impulsi (PRF): 10 Hz; ciclo di lavoro: 5%; intensità massima media di impulso picco-spaziale (ISPPA): 30 W/cm². Il protocollo consiste in due applicazioni di 10 minuti ciascuna, separate da un intervallo di 20 minuti. Ogni applicazione include 10 cicli di 30 secondi ON e 30 secondi OFF. Sham Condition: Nella condizione sham, il trasduttore è posizionato in modo identico alla condizione attiva. Il generatore di ultrasuoni è attivato ma non eroga energia acustica al cervello. Le sensazioni uditive e fisiche associate alla procedura sono replicate per mantenere il cieco del partecipante. Clinical Assessment: Scale neurologiche validate vengono somministrate immediatamente prima e immediatamente dopo ogni sessione di stimolazione da un valutatore in cieco seguendo protocolli di valutazione standardizzati. Le scale includono la Fahn-Tolosa-Marín Tremor Rating Scale (FTMTRS), l'Essential Tremor Rating Assessment Scale (TETRAS©) e il Patient Global Impression of Change (PGIC). Gli eventi avversi sono anche monitorati dopo ogni sessione. Una rivalutazione clinica di follow-up viene eseguita un mese dopo ogni intervento.