Uno studio per valutare la sicurezza e la farmacocinetica di MEDI0382 in soggetti sovrappeso/obesi di origine giapponese o cinese

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Soggetti sani di età compresa tra 18 e 65 anni inclusi al momento del consenso.
2. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti), ottenuti dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
3. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening e alla randomizzazione e non devono essere in allattamento.
4. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni fino alla fine dello studio. È fortemente raccomandato che il partner maschile di un soggetto femminile utilizzi anche il preservativo maschile più lo spermicida durante questo periodo. La cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
5. Il soggetto ha un peso corporeo ≥ 50 kg (110 libbre) e un BMI ≥ 23 e ≤ 40 kg/m2 inclusi.

6. Accesso venoso adatto a cannulazioni multiple.

   Solo parte A:

7. Il soggetto è originario del Giappone o giapponese americano; definito come avere entrambi i genitori e quattro nonni che sono giapponesi. Ciò include soggetti di seconda e terza generazione di origine giapponese i cui genitori o nonni vivono in un paese diverso dal Giappone.

Solo parte B:

8. Il soggetto è originario della Cina o cinese americano; definito come avere entrambi i genitori e quattro nonni che sono cinesi. Ciò include i soggetti di seconda e terza generazione di discendenza cinese i cui genitori o nonni vivono in un paese diverso dalla Cina.

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Criteri di esclusione:

Una qualsiasi delle seguenti condizioni escluderebbe il soggetto dalla partecipazione allo studio:

1. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio. Esempi specifici sono:

   1. Storia pregressa di pancreatite acuta o cronica, o amilasi o lipasi pancreatica superiore al doppio del limite superiore della norma (ULN) allo screening.
   2. Storia passata di gastroparesi che richiede trattamento.
   3. Precedenti di interventi chirurgici che interessano il tratto gastrointestinale superiore che potrebbero influenzare l'interpretazione dei dati di sicurezza e tollerabilità.
   4. Storia di colelitiasi che porta a episodi di colecistite acuta non trattata con colecistectomia o malattia biliare nota.
   5. Storia o storia familiare di neoplasia endocrina multipla di tipo 2; o calcitonina sierica indicativa di iperplasia delle cellule C tiroidee (livello di calcitonina > 50 ng/L); o carcinoma midollare della tiroide allo screening.
   6. Anamnesi passata di disturbo del ritmo cardiaco clinicamente significativo (p. es., fibrillazione/flutter atriale permanente o parossistica, tachicardia sopraventricolare parossistica, tachicardia ventricolare parossistica, presenza di un pacemaker impiantabile o di un cardioverter/defibrillatore).
   7. Storia di insufficienza cardiaca trattata o sintomatica.
   8. Funzionalità renale compromessa, definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/minuto/1,73 m2 allo screening.
2. Storia di precedente infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare (p. es., ictus).
3. Anamnesi o presenza di malattia gastrointestinale, renale o epatica (ad eccezione della sindrome di Gilbert) o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
4. Storia di cancro, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma.
5. Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medica/chirurgica o trauma nelle 4 settimane precedenti la somministrazione.
6. Sierologia positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo del virus dell'epatite C allo screening.
7. Test del virus dell'immunodeficienza umana positivo allo screening o all'uso di farmaci antiretrovirali come determinato dall'anamnesi o dal rapporto verbale del soggetto.

8. Uno qualsiasi dei seguenti in base agli esami del sangue di screening:

   1. Aspartato aminotransferasi (AST) ≥ 1,5 × ULN.
   2. Alanina aminotransferasi (ALT) ≥ 1,5 × ULN.
   3. Bilirubina totale ≥ 1,5 × ULN.
   4. Emoglobina inferiore a 12 g/dL.
   5. Neutrofili < 1,5 × 10^9/L.
   6. Livello dell'ormone stimolante la tiroide al di sopra del range normale.

9. Uso di uno qualsiasi dei seguenti medicinali:

   1. Uso concomitante o precedente di un agonista del recettore del GLP-1.
   2. Uso attuale o precedente di corticosteroidi sistemici negli ultimi 28 giorni prima dello screening.
   3. L'uso di medicinali autorizzati o preparazioni a base di erbe per il controllo del peso corporeo o dell'appetito è vietato da una settimana prima del giorno -1 al giorno 3.

10. Segni vitali anormali dopo 10 minuti di riposo supino, definiti come uno dei seguenti:

    1. PA sistolica < 90 mmHg o ≥ 140 mmHg.
    2. PA diastolica < 50 mmHg o ≥ 90 mmHg.
    3. Frequenza cardiaca < 45 o > 85 battiti al minuto.
11. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione (p. es., sindrome di Wolff-Parkinson-White, sindrome del seno malato) o morfologia dell'ECG a 12 derivazioni a riposo, o qualsiasi anomalia nell'ECG che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può interferire con l'interpretazione dei cambiamenti nel QTc, inclusa la morfologia anormale dell'onda T o l'ipertrofia ventricolare sinistra.
12. QTc prolungato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 millisecondi o QTcF accorciato < 340 millisecondi basato sull'ECG a 12 derivazioni o storia familiare di sindrome del QT lungo.
13. Accorciamento dell'intervallo PR (PQ) < 120 millisecondi (PR < 120 ma > 110 millisecondi è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare).
14. Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 240 millisecondi), blocco intermittente di secondo grado (il blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o blocco di terzo grado o dissociazione atrioventricolare.
15. Blocco di branca completo o intermittente completo, blocco di branca incompleto o ritardo di conduzione intraventricolare con QRS > 110 millisecondi. I soggetti con QRS > 110 ma < 115 millisecondi sono accettabili se non vi è evidenza di ipertrofia ventricolare.
16. Storia nota o sospetta di abuso di droghe negli ultimi 3 anni secondo il giudizio dell'investigatore.
17. Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol negli ultimi 3 anni come giudicato dall'investigatore.
18. Screening positivo per droghe d'abuso o test respiratorio positivo per alcol allo screening. I soggetti che usano benzodiazepine per ansia cronica o disturbi del sonno possono essere ammessi allo studio.
19. Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso secondo il giudizio dello sperimentatore.
20. Donazione di sangue intero o di globuli rossi o qualsiasi perdita di sangue > 500 ml entro 2 mesi prima dello screening.
21. Ricezione di un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) o partecipazione a qualsiasi altro studio clinico che includeva il trattamento farmacologico entro almeno 30 giorni o 5 emivite dalla somministrazione del prodotto sperimentale in questo studio (qualunque sia più lungo). Il periodo di esclusione terminerà 30 giorni o 5 emivite del prodotto sperimentale dopo la dose finale, a seconda di quale sia la più lunga. I soggetti acconsentiti e sottoposti a screening, ma non randomizzati in questo studio o in uno studio precedente, non saranno esclusi.
22. Malattia psichiatrica tale per cui i soggetti sono stati ricoverati in un istituto per ordine ufficiale o giudiziario.
23. Il soggetto è un dipendente, o parente stretto di un dipendente, di AstraZeneca, MedImmune, del CRO o della sede dello studio, indipendentemente dal ruolo del dipendente.