Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik von MEDI0382 bei übergewichtigen/fettleibigen Probanden japanischer oder chinesischer Abstammung

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Gesunde Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung.
2. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA), die vom Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt wurden.
3. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und der Randomisierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen.
4. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode aus dem Screening anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen bis zum Ende der Studie weiterhin anzuwenden. Es wird dringend empfohlen, dass der männliche Partner einer weiblichen Person während dieser Zeit auch ein männliches Kondom plus Spermizid verwendet. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
5. Das Subjekt hat ein Körpergewicht ≥ 50 kg (110 lbs) und einen BMI ≥ 23 und ≤ 40 kg/m2 inklusive.

6. Venöser Zugang, geeignet für mehrere Kanülierungen.

   Nur Teil A:

7. Subjekt ist gebürtiger Japaner oder japanischer Amerikaner; definiert als beide Elternteile und vier Großeltern, die Japaner sind. Dazu gehören Personen der zweiten und dritten Generation japanischer Abstammung, deren Eltern oder Großeltern in einem anderen Land als Japan leben.

Nur Teil B:

8. Subjekt ist gebürtiger Chinese oder chinesischer Amerikaner; definiert als mit beiden Elternteilen und vier Großeltern, die Chinesen sind. Dazu gehören Personen chinesischer Abstammung der zweiten und dritten Generation, deren Eltern oder Großeltern in einem anderen Land als China leben.

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Ausschlusskriterien:

Einer der folgenden Punkte würde den Probanden von der Teilnahme an der Studie ausschließen:

1. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde. Konkrete Beispiele sind:

   1. Frühere Vorgeschichte von akuter oder chronischer Pankreatitis oder Pankreas-Amylase oder -Lipase, die beim Screening mehr als das Doppelte der oberen Normgrenze (ULN) beträgt.
   2. Vorgeschichte einer behandlungsbedürftigen Gastroparese.
   3. Vorgeschichte von Operationen, die den oberen Gastrointestinaltrakt betreffen, beeinflusst wahrscheinlich die Interpretation der Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten.
   4. Vorgeschichte einer Cholelithiasis, die zu Episoden einer akuten Cholezystitis führte, die nicht durch Cholezystektomie behandelt wurden, oder einer bekannten Gallenerkrankung.
   5. Anamnese oder Familienanamnese einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2; oder Serum-Calcitonin, das auf eine Schilddrüsen-C-Zell-Hyperplasie hindeutet (Calcitoninspiegel > 50 ng/L); oder medulläres Schilddrüsenkarzinom beim Screening.
   6. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte (z. B. permanentes oder paroxysmales Vorhofflimmern/-flattern, paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie, paroxysmale ventrikuläre Tachykardie, Vorhandensein eines implantierbaren Herzschrittmachers oder Kardioverters/Defibrillators).
   7. Vorgeschichte einer behandelten oder symptomatischen Herzinsuffizienz.
   8. Eingeschränkte Nierenfunktion, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml/Minute/1,73 m2 bei der Vorführung.
2. Vorgeschichte eines früheren Myokardinfarkts oder zerebrovaskulären Ereignisses (z. B. Schlaganfall).
3. Vorgeschichte oder Vorhandensein von GI-, Nieren- oder Lebererkrankungen (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms) oder jeder anderen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt.
4. Vorgeschichte von Krebs, mit Ausnahme von hellem Hautkrebs.
5. Jede klinisch bedeutsame Krankheit, medizinischer/chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung.
6. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper-Serologie beim Screening.
7. Positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus beim Screening oder bei der Verwendung von antiretroviralen Medikamenten, wie durch die Krankengeschichte oder den mündlichen Bericht des Probanden festgestellt.

8. Eines der folgenden, basierend auf Screening-Bluttests:

   1. Aspartataminotransferase (AST) ≥ 1,5 × ULN.
   2. Alaninaminotransferase (ALT) ≥ 1,5 × ULN.
   3. Gesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN.
   4. Hämoglobin unter 12 g/dL.
   5. Neutrophile < 1,5 × 10^9/L.
   6. Spiegel des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons über dem normalen Bereich.

9. Verwendung eines der folgenden Arzneimittel:

   1. Gleichzeitige oder frühere Anwendung eines GLP-1-Rezeptoragonisten.
   2. Aktuelle oder frühere Anwendung von systemischen Kortikosteroiden innerhalb der letzten 28 Tage vor dem Screening.
   3. Die Verwendung zugelassener Arzneimittel oder Kräuterpräparate zur Kontrolle des Körpergewichts oder des Appetits ist ab einer Woche vor Tag -1 bis Tag 3 verboten.

10. Abnorme Vitalfunktionen nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage, definiert als eine der folgenden:

    1. Systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder ≥ 140 mmHg.
    2. Diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder ≥ 90 mmHg.
    3. Herzfrequenz < 45 oder > 85 Schläge pro Minute.
11. Jegliche klinisch bedeutsame Anomalien des Rhythmus, der Erregungsleitung (z. B. Wolff-Parkinson-White-Syndrom, Sick-Sinus-Syndrom) oder der Morphologie des 12-Kanal-Ruhe-EKG oder jegliche Anomalien im EKG, die nach Meinung des Prüfarztes auftreten können beeinträchtigen die Interpretation von QTc-Veränderungen, einschließlich abnormer T-Wellen-Morphologie oder linksventrikulärer Hypertrophie.
12. Verlängertes QTc unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 Millisekunden oder verkürztes QTcF < 340 Millisekunden basierend auf einem 12-Kanal-EKG oder Familienanamnese eines langen QT-Syndroms.
13. Verkürzung des PR (PQ)-Intervalls < 120 Millisekunden (PR < 120, aber > 110 Millisekunden ist akzeptabel, wenn keine Hinweise auf eine ventrikuläre Vorerregung vorliegen).
14. PR (PQ)-Intervallverlängerung (> 240 Millisekunden), intermittierender Block zweiten Grades (Wenckebach-Block im Schlaf ist nicht ausschließlich) oder Block dritten Grades oder atrioventrikuläre Dissoziation.
15. Vollständiger oder intermittierender vollständiger Schenkelblock, unvollständiger Schenkelblock oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung mit QRS > 110 Millisekunden. Patienten mit QRS > 110, aber < 115 Millisekunden sind akzeptabel, wenn es keine Hinweise auf eine ventrikuläre Hypertrophie gibt.
16. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 3 Jahre, wie vom Ermittler beurteilt.
17. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum in den letzten 3 Jahren, wie vom Ermittler beurteilt.
18. Positiver Suchtest auf Drogen oder positiver Atemtest auf Alkohol beim Screening. Probanden, die Benzodiazepine gegen chronische Angstzustände oder Schlafstörungen verwenden, können zur Teilnahme an der Studie zugelassen werden.
19. Vorgeschichte einer schweren Allergie/Überempfindlichkeit oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Prüfarzt beurteilt.
20. Spende von Vollblut oder roten Blutkörperchen oder Blutverlust > 500 ml innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening.
21. Erhalt einer anderen neuen chemischen Substanz (definiert als eine Verbindung, die nicht für die Vermarktung zugelassen wurde) oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die eine medikamentöse Behandlung innerhalb von mindestens 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach der Verabreichung des Prüfpräparats in dieser Studie umfasste (was auch immer länger ist). Der Ausschlusszeitraum endet 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats nach der letzten Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Probanden, die dieser Studie oder einer früheren Studie zugestimmt und gescreent, aber nicht randomisiert wurden, werden nicht ausgeschlossen.
22. Psychiatrische Erkrankung, bei der Personen auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Anstalt eingewiesen wurden.
23. Der Proband ist ein Mitarbeiter oder ein naher Verwandter eines Mitarbeiters von AstraZeneca, MedImmune, dem CRO oder dem Studienzentrum, unabhängig von der Rolle des Mitarbeiters.