Trabectedina, Doxorubicina e Olaratumab in pazienti con leiomiosarcoma metastatico o ricorrente

Criterio di inclusione:

1. LMS metastatico, avanzato o ricorrente istologicamente confermato. Nota: i pazienti devono sottoporsi a esame patologico per confermare la diagnosi di LMS. Per i pazienti con malattia ricorrente con intervallo libero da malattia superiore a sei mesi, deve essere ottenuta una nuova biopsia.

2. Tutti i pazienti con LMS recidivante o metastatico ritenuti non resecabili devono avere una malattia misurabile come definito da RECIST 1.1.

   Tutti i pazienti con LMS avanzato possono essere arruolati dopo un intervento citoriduttivo iniziale se esiste una malattia misurabile come definito da RECIST 1.1.

3. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
4. Maschio o femmina, età ≥18 anni
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1.
6. Risoluzione degli effetti tossici clinicamente significativi di precedenti interventi chirurgici, radioterapia o terapia antitumorale sistemica.
7. I pazienti non devono aver ricevuto una precedente chemioterapia con doxorubicina; è consentita solo 1 linea di chemioterapia precedente e deve essere interrotta almeno 4 settimane prima del primo giorno del trattamento in studio.
8. I pazienti devono essere liberi da infezioni attive che richiedano antibiotici (ad eccezione dell'infezione del tratto urinario).

9. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 cellule/mm³

   • Conta piastrinica ≥100.000/mm³
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Bilirubina totale
   • Fosfatasi alcalina di origine non ossea ≤ 2,5 x ULN
   • Aminotransferasi (AST e ALT) ≤ 2,5 x ULN
   • Creatinina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN
   • Spettrometria di massa per diluizione isotopica (IDMS) creatinina ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 40 mL/min
   • Albumina ≤ 3 g/dL*
   • *L'ipoalbuminemia < 3 g/dL deve essere considerata attentamente ma di per sé, non escludente.
10. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio fino a 3 mesi per le donne e 5 mesi per gli uomini dopo il completamento di somministrazione del farmaco in studio. Il WOCBP deve avere un test del siero o delle urine negativo al momento dell'arruolamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della terapia in studio e 5 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio.
11. I pazienti devono avere una funzione cardiaca adeguata (frazione di eiezione ≥ 45%) per ricevere la terapia.
12. Capacità di comprendere la natura sperimentale, i potenziali rischi e benefici dello studio di ricerca e di fornire un valido consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti senza LMS istologicamente confermato
2. Pazienti senza malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
3. Precedente chemioterapia con doxorubicina, trabectedina o olaratumab
4. Pazienti con un ECOG di 2, 3 o 4 (Appendice C)
5. Paziente con allergie note a pegfilgrastim/filgrastim.
6. Pazienti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
7. Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) prima della prima dose della terapia in studio e durante lo studio.
8. Pazienti con sensibilità nota agli anticorpi umanizzati o sensibilità attribuita a composti di composizione chimica o biologica simile ad agenti alchilanti o antracicline.
9. Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) ≥ 480 msec.
10. I pazienti in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili.
11. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive (compresa l'epatite virale), cirrosi scompensata o malattia epatica cronica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con i requisiti di studio.
12. Adulti incapaci di acconsentire, donne incinte o che allattano o detenuti.
13. Qualsiasi grave malattia/condizione medica o psichiatrica che, a giudizio dello/degli sperimentatore/i, possa interferire o limitare la conformità con i requisiti dello studio/trattamento.
14. Diagnosi di un altro tumore maligno primario negli ultimi 5 anni ad eccezione del cancro della pelle non melanoma.
15. Pazienti con una precedente storia di sindrome da perdita capillare di grado 3 (CLS) o
16. Riluttanza ad astenersi dall'ingestione di alcol per tutta la durata dello studio
17. Pazienti con funzionalità epatica elevata o bilirubina che non soddisfano i criteri per il trattamento