Trabectedin, Doxorubicin und Olaratumab bei Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem Leiomyosarkom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes metastasiertes, fortgeschrittenes oder rezidivierendes LMS. Hinweis: Patienten sollten Gewebe haben, entweder aus dem Archiv oder aus einer frischen Biopsie, das zur pathologischen Überprüfung eingereicht werden muss, um die Diagnose von LMS zu bestätigen. Bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung und einem krankheitsfreien Intervall von mehr als sechs Monaten muss eine frische Biopsie entnommen werden.

2. Alle Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem LMS, die als nicht resezierbar gelten, müssen eine messbare Erkrankung im Sinne von RECIST 1.1 aufweisen.

   Alle Patienten mit fortgeschrittenem LMS können nach einer anfänglichen zytoreduktiven Operation aufgenommen werden, wenn eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 vorliegt.

3. Lebenserwartung über 3 Monate.
4. Männlich oder weiblich, Alter ≥18 Jahre
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1.
6. Auflösung klinisch signifikanter toxischer Wirkungen einer vorangegangenen Operation, Strahlentherapie oder systemischen Krebstherapie.
7. Die Patienten dürfen zuvor keine Doxorubicin-Chemotherapie erhalten haben; nur 1 vorangegangene Chemotherapielinie zulässig und muss mindestens 4 Wochen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung abgesetzt werden.
8. Die Patienten sollten frei von aktiven Infektionen sein, die Antibiotika erfordern (mit Ausnahme von Harnwegsinfektionen).

9. Die Patienten müssen eine adäquate Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm³

   • Thrombozytenzahl ≥100.000/mm³
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Gesamt-Bilirubin
   • Alkalische Phosphatase nicht-ossären Ursprungs ≤ 2,5 x ULN
   • Aminotransferase (AST und ALT) ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatininphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN
   • Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie (IDMS) Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min
   • Albumin ≤ 3 g/dl*
   • *Hypoalbuminämie < 3 g/dl sollte sorgfältig geprüft werden, ist aber an und für sich kein Ausschlusskriterium.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme bis 3 Monate für Frauen und 5 Monate für Männer nach Abschluss der Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Medikamentengabe studieren. WOCBP muss zum Zeitpunkt der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urintest aufweisen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studientherapie und 5 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütung anzuwenden.
11. Die Patienten müssen über eine ausreichende Herzfunktion (Ejektionsfraktion ≥ 45 %) verfügen, um eine Therapie zu erhalten.
12. Fähigkeit, den Untersuchungscharakter, die potenziellen Risiken und Vorteile der Forschungsstudie zu verstehen und eine gültige schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten ohne histologisch gesichertes LMS
2. Patienten ohne messbare Erkrankung nach RECIST 1.1-Kriterien
3. Vorherige Doxorubicin-, Trabectedin- oder Olaratumab-Chemotherapie
4. Patienten mit einem ECOG von 2, 3 oder 4 (Anhang C)
5. Patient mit bekannter Allergie gegen Pegfilgrastim/Filgrastim.
6. Patienten mit bekannter aktiver Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis.
7. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist; mit einem Minimum von 14 Tagen nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis der Studientherapie und während der Studie.
8. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber humanisierten Antikörpern oder Überempfindlichkeit gegenüber Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung gegenüber Alkylierungsmitteln oder Anthrazyklinen.
9. Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) ≥ 480 ms.
10. Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet.
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen (einschließlich Virushepatitis), dekompensierte Zirrhose oder chronische Lebererkrankung, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden die Studienvoraussetzungen.
12. Erwachsene, die nicht einwilligen können, schwangere oder stillende Frauen oder Gefangene.
13. Jede schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung/Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes/der Prüfärzte die Einhaltung der Studienanforderungen/Behandlung wahrscheinlich beeinträchtigt oder einschränkt.
14. Diagnose eines anderen primären Malignoms innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von hellem Hautkrebs.
15. Patienten mit einer Vorgeschichte von Kapillarlecksyndrom (CLS) Grad 3 oder
16. Nicht bereit, für die Dauer der Studie auf Alkoholeinnahme zu verzichten
17. Patienten mit erhöhter Leberfunktion oder Bilirubin, die die Behandlungskriterien nicht erfüllen