Uno studio per determinare le caratteristiche farmacocinetiche di LY03010 rispetto a INVEGA SUSTENNA® nei pazienti affetti da schizofrenia

Criterio di inclusione:

1. In grado di dare il consenso informato e rispettare le procedure dello studio;
2. Avere una persona di supporto identificata (ad esempio, un familiare, assistente sociale, assistente sociale) considerata affidabile dallo sperimentatore per aiutare a garantire la conformità con le visite di studio e per avvisare il personale di eventuali problemi di preoccupazione;
3. Avere un luogo di residenza stabile per i 3 mesi precedenti lo screening e durante lo studio;
4. Maschio o femmina di età compresa tra ≥ 18 e ≤ 65 anni che soddisfa i criteri diagnostici per la schizofrenia secondo il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali Quinta edizione (DSM-V) per almeno 1 anno prima dello screening;
5. Assumere una dose stabile di farmaci antipsicotici orali diversi da risperidone, paliperidone, clozapina, ziprasidone o tioridazina per almeno 4 settimane prima dello screening;
6. Essere clinicamente stabile sulla base delle valutazioni cliniche e di un punteggio totale PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) ≤70, nonché un punteggio totale parziale PANSS HATE (ostilità, ansia, tensione ed eccitazione) <16 allo screening;
7. Punteggio Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) da 1 a 4 inclusi;
8. Indice di massa corporea (BMI) ≥17,0 e ≤37 kg/m2; peso corporeo ≥50 kg;
9. Livello di creatinina entro il range normale;
10. Tutte le pazienti di sesso femminile (potenzialmente fertili e non potenzialmente fertili) devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sia allo screening che al basale. Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare 1 delle seguenti 3 condizioni: (i) postmenopausa da almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa, (ii) sterilità chirurgica (isterectomia, ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o occlusione tubarica bilaterale) sulla base della relazione del paziente, o (iii) se in età fertile (WOCBP), che praticano o accettano di praticare un metodo contraccettivo altamente efficace per il controllo delle nascite. Metodi di controllo delle nascite altamente efficaci includono un dispositivo intrauterino (IUD), un sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS) e contraccettivi (orali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) che utilizzano la contraccezione ormonale combinata o a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione . Un partner maschile vasectomizzato è un metodo di controllo delle nascite accettabile se il partner vasectomizzato è l'unico partner sessuale della paziente e il partner vasectomizzato ha ricevuto conferma medica del successo chirurgico. Devono essere utilizzati metodi di controllo delle nascite altamente efficaci per almeno 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio, durante tutto lo studio e per altri 80 giorni dopo la visita di fine trattamento (EOT) (o almeno 200 giorni dopo la dose, qualunque sia più lungo) per ridurre al minimo il rischio di gravidanza;
11. I pazienti maschi fertili sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi accettabili (come metodi a doppia barriera di una combinazione di preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida) dal dosaggio del farmaco in studio, durante lo studio e per altri 80 giorni dopo la visita EOT (o almeno 200 giorni dopo la dose, a seconda di quale sia il periodo più lungo) se i loro partner sono donne in età fertile.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi primaria e attiva del DSM-V Asse I diversa dalla schizofrenia o dal disturbo schizoaffettivo;
2. Pazienti che soddisfano i criteri del DSM-V per abuso di sostanze (moderato o grave) ad eccezione di caffeina o nicotina negli ultimi 6 mesi prima dello screening, o risultano positivi per una droga di abuso o alcol allo screening o al basale (ad eccezione dei risultati positivi che può essere giustificato da prescrizioni documentate utilizzate come prescritto da un medico curante come parte del trattamento per la malattia psichiatrica del paziente);
3. Storia di resistenza al trattamento, definita come mancata risposta a 2 regimi terapeutici adeguati (minimo 4 settimane alla massima dose tollerata dal paziente) di diversi farmaci antipsicotici;
4. Ipersensibilità o intolleranza nota o sospetta a risperidone, paliperidone o a uno qualsiasi dei loro eccipienti (il test di tollerabilità orale a risperidone sarà completato durante il periodo di screening, circa 14 giorni prima della somministrazione, per i pazienti senza prove documentate [cartella clinica o dichiarazione scritta di un centro autorizzato medico che ha curato il paziente] di tollerare risperidone o paliperidone, e saranno esclusi dallo studio i pazienti che manifesteranno una reazione allergica a questo test);
5. Non-responder noti a risperidone o paliperidone;
6. Pazienti che presentano un rischio significativo di tentativo di suicidio in base all'anamnesi o al giudizio dell'investigatore; rispondere "sì" alle voci 4 o 5 di ideazione suicidaria sulla Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) per i 30 giorni attuali o passati sulla "versione di base/screening" allo screening; hanno avuto comportamenti suicidari negli ultimi 12 mesi come misurato dal C-SSRS allo screening; o sono a rischio imminente di suicidio o comportamento violento sulla base della valutazione clinica dello Sperimentatore o della valutazione C-SSRS di ideazione o comportamento suicidario a vita durante lo screening;
7. Una o più delle seguenti 3 condizioni: (i) disfunzione epatica clinicamente significativa, (ii) antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o (iii) alanina transaminasi sierica (ALT) o aspartato transaminasi (AST) > 2 volte superiore limite dell'intervallo normale (ULN) (se i livelli di ALT o AST sono compresi tra 2x e 3x ULN nel primo test di screening e l'elevazione può essere causata da ragioni non specifiche a giudizio dello sperimentatore, un secondo test può essere eseguito dopo una settimana. Se i livelli ripetuti di ALT o AST sono ancora >2x ULN, il paziente non deve essere incluso nello studio). Tuttavia, i pazienti che sono positivi all'epatite C possono essere arruolati, se questa condizione è considerata stabile senza trattamento e la funzionalità epatica è normale;
8. Storia di ipotensione ortostatica sintomatica con diminuzione ≥20 mmHg della pressione arteriosa sistolica (SBP) o diminuzione ≥10 mmHg della pressione arteriosa diastolica (DBP) quando si passa dalla posizione supina a quella eretta dopo essere stati in posizione supina per almeno 5 minuti o SBP inferiore a 105 mmHg in posizione supina allo screening;
9. Diabete non controllato o livello di emoglobina A1c (HbAlc) ≥7%, o nuova diagnosi negli ultimi 12 mesi prima dello screening;
10. Storia di sindrome neurolettica maligna (SNM) o discinesia tardiva; anamnesi di grave acatisia o reazioni extrapiramidali come distonia con precedente uso di risperidone o altri trattamenti neurolettici; punteggio ≥ 3 sul Global Clinical Assessment del BARS; o punteggio ≥ 1 su AIMS allo screening. I pazienti che manifestano lievi sintomi extrapiramidali attribuibili ai farmaci in studio potranno continuare con un appropriato trattamento anticolinergico (benztropina, difenidramina e/o triesifenidile);
11. Terapia elettroconvulsivante entro 60 giorni prima dello screening;
12. Uso di un iniettabile a lunga durata d'azione per il trattamento della schizofrenia entro 4 settimane (8 settimane per Risperdal Consta®) prima dello screening;
13. Uso di paliperidone palmitato iniettabile entro 10 mesi prima dello screening;
14. Uso di clozapina entro 4 settimane prima dello screening;
15. Uso di antidepressivi inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) non selettivi o irreversibili entro 30 giorni prima dello screening;
16. Uso di altri antidepressivi a meno che il paziente non abbia assunto una dose stabile per almeno 30 giorni prima dello screening;
17. Uso di forti induttori del CYP 3A4 o della glicoproteina P (P-gp) entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo, prima dello screening;
18. Intervallo QTcF maggiore di 450 msec per i maschi e 470 msec per le femmine o una precedente anamnesi o presenza di circostanze che potrebbero aumentare il rischio di torsione di punta o morte improvvisa in associazione con l'uso di farmaci che prolungano l'intervallo QTc o altri clinicamente significativi Risultati dell'ECG secondo il parere dell'investigatore;
19. Storia medica passata clinicamente significativa (entro 2 anni) di disturbi gastrointestinali, cardiovascolari, muscoloscheletrici, endocrini, ematologici, renali, epatici, broncopolmonari, neurologici, immunologici o ipersensibilità al farmaco che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la capacità del paziente partecipare allo studio;
20. Tumori maligni ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose o del carcinoma cervicale in situ entro 5 anni prima dello screening;
21. Anamnesi o diagnosi attuale di epilessia o disturbo convulsivo diverso da una singola crisi febbrile infantile;
22. - Partecipazione a un precedente studio clinico su paliperidone o qualsiasi altro farmaco correlato negli ultimi 3 mesi prima dello screening;
23. Ricevimento di un altro prodotto sperimentale entro 1 mese o 5 emivite dell'altro prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dello screening;
24. Donazione o prelievo di sangue > 1 unità (circa 450 ml) di sangue (o emoderivati) o perdita acuta di sangue durante i 90 giorni precedenti lo screening;
25. Qualsiasi osservazione clinica o anomalia del laboratorio clinico, incluso il risultato positivo del test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o risultati anomali dell'ECG durante lo screening o le visite al basale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono mettere in pericolo il paziente o interferire con gli endpoint dello studio. Se i risultati del laboratorio clinico o dei test ECG sono al di fuori dei normali intervalli di riferimento, il paziente può essere arruolato, ma solo se questi risultati sono determinati a non essere clinicamente significativi dallo sperimentatore. Questa determinazione deve essere registrata nei documenti originali del paziente.