Studio per valutare i profili farmacocinetici di LY03010 in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo

Criterio di inclusione:

• Per partecipare allo studio, i pazienti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione allo screening:

  1. In grado di fornire il consenso informato e rispettare le procedure dello studio.
  2. Avere una persona di supporto identificata (ad esempio, un familiare, assistente sociale, assistente sociale) considerata affidabile dallo sperimentatore per aiutare a garantire la conformità con le visite di studio e per avvisare il personale di eventuali problemi.
  3. Avere un luogo di residenza stabile per i 3 mesi precedenti lo screening e durante lo studio.
  4. Maschio o femmina di età compresa tra ≥ 18 e ≤ 65 anni che soddisfa i criteri diagnostici per schizofrenia o disturbo schizoaffettivo secondo il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali Quinta edizione (DSM-V) per almeno 1 anno prima dello screening.
  5. Hanno assunto una dose stabile di farmaci antipsicotici orali diversi da risperidone, paliperidone, clozapina, ziprasidone o tioridazina per almeno 4 settimane prima dello screening.
  6. Essere clinicamente stabile sulla base di valutazioni cliniche e un punteggio totale della scala PANSS (positivo e negativo) ≤75, nonché un punteggio totale parziale PANSS HATE (ostilità, ansia, tensione ed eccitazione) <16 allo screening.
  7. Punteggio Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) da 1 a 4 inclusi.
  8. Solo per i pazienti con disturbo schizoaffettivo: Young Mania Rating Scale (YMRS) ≤12 e Hamilton Rating Scale for Depression, versione a 17 item (HAM-D) ≤12.
  9. Indice di massa corporea (BMI) ≥17,0 e ≤37 kg/m2; peso corporeo ≥50 kg.
  10. Tutte le pazienti di sesso femminile (potenzialmente fertili e non potenzialmente fertili) devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sia allo screening che al basale. Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare 1 delle seguenti 3 condizioni: (i) postmenopausa da almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa, (ii) sterilità chirurgica (isterectomia, ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o occlusione tubarica bilaterale) sulla base della relazione del paziente, o (iii) se in età fertile (WOCBP) ed eterosessuali attivi, che praticano o accettano di praticare un metodo contraccettivo altamente efficace per il controllo delle nascite. Metodi di controllo delle nascite altamente efficaci includono un dispositivo intrauterino (IUD), un sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS) e contraccettivi (orali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) che utilizzano la contraccezione ormonale combinata o a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione . Un partner maschile vasectomizzato è un metodo di controllo delle nascite accettabile se il partner vasectomizzato è l'unico partner sessuale della paziente e il partner vasectomizzato ha ricevuto conferma medica del successo chirurgico. Devono essere utilizzati metodi di controllo delle nascite altamente efficaci per almeno 21 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio, durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo la visita di fine studio (EOS) per ridurre al minimo il rischio di gravidanza.
  11. I pazienti maschi fertili sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi accettabili (come metodi a doppia barriera di una combinazione di preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida) dal dosaggio del farmaco in studio, durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo la visita EOS se i loro partner sono donne in età fertile.

Criteri di esclusione:

- I pazienti saranno esclusi dall'ingresso nello studio se 1 o più criteri di esclusione sono presenti allo screening:

1. Diagnosi primaria e attiva del DSM-V Asse I diversa dalla schizofrenia o dal disturbo schizoaffettivo.
2. Pazienti che soddisfano i criteri del DSM-V per abuso di sostanze (moderato o grave) o risultano positivi al test per una droga di abuso o alcol allo screening o al basale, ad eccezione del test positivo per barbiturici o benzodiazepine che può essere giustificato da prescrizioni documentate da un medico curante come parte del trattamento per le condizioni mediche sottostanti del paziente.

3. Pazienti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti:

   • Uso di risperidone orale o paliperidone entro 2 settimane prima dello screening.
   • Uso di clozapina, tioridazina o ziprasidone entro 4 settimane prima dello screening.
   • Uso della formulazione depot di 2 settimane di risperidone (RISPERDAL CONSTA®) entro 3 mesi, della formulazione depot di 1 mese di risperidone (PERSERIS KIT®) o del 9-idrossi risperidone (INVEGA SUSTENNA®) entro 1 anno o della formulazione depot di 3 mesi di 9-idrossi risperidone (INVEGA TRINZA®) entro 2 anni prima dello screening. Uso di altri iniettabili a lunga durata d'azione per il trattamento della schizofrenia entro 4 settimane prima dello screening.
   • Uso di antidepressivi inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) non selettivi o irreversibili entro 30 giorni prima dello screening. Anche i pazienti che assumono altri antidepressivi devono essere esclusi a meno che la dose non sia rimasta stabile per almeno 30 giorni prima dello screening.
   • Uso di potenti induttori o inibitori del CYP3A4 o della glicoproteina P (P-gp) entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo, prima dello screening.
   • Terapia elettroconvulsivante entro 60 giorni prima dello screening.
4. Ipersensibilità o intolleranza nota o sospetta a risperidone, paliperidone o a uno qualsiasi dei loro eccipienti (il test di tollerabilità orale a risperidone sarà completato durante il periodo di screening, circa 14 giorni ma non meno di 9 giorni prima della somministrazione, per i pazienti senza prove documentate [cartella clinica o dichiarazione scritta di un medico autorizzato che ha curato il paziente] di tolleranza a risperidone o paliperidone, e i pazienti che mostrano una reazione allergica a questo test saranno esclusi dallo studio).
5. Pazienti che presentano un rischio significativo di tentativo di suicidio in base all'anamnesi o al giudizio dell'investigatore; rispondere "sì" agli elementi 4 o 5 di ideazione suicida sulla scala di valutazione della gravità del suicidio della Columbia (C-SSRS) per i 6 mesi attuali o passati sulla "versione di base/screening" allo screening; hanno avuto comportamenti suicidari negli ultimi 6 mesi misurati dal C-SSRS allo screening; o sono a rischio imminente di suicidio o comportamento violento in base alla valutazione clinica dello sperimentatore o alla valutazione C-SSRS dell'ideazione o comportamento suicidario a vita allo screening.
6. Una o più delle seguenti 3 condizioni: (i) disfunzione epatica clinicamente significativa, (ii) antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo, epatite C (HCV) positivo o (iii) alanina transaminasi sierica (ALT) o aspartato transaminasi (AST) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN); o una bilirubina totale > 1,5 x ULN (se i livelli di ALT o AST sono compresi tra 2x e 3x ULN nel primo test di screening e l'aumento può essere causato da motivi non specifici a giudizio dello sperimentatore, può essere eseguito un secondo test dopo una settimana. Se i livelli ripetuti di ALT o AST sono ancora >2 x ULN, il paziente deve essere escluso dallo studio. Possono essere arruolati pazienti che sono reattivi agli anticorpi anti-HCV ma confermati che l'RNA dell'HCV non è stato rilevato, se questa condizione è stata precedentemente considerata stabile senza trattamento o dopo il completamento di un trattamento appropriato e la funzionalità epatica è normale.
7. Storia di ipotensione ortostatica sintomatica o con diminuzione ≥ 20 mmHg della pressione arteriosa sistolica (SBP) o diminuzione ≥ 10 mmHg della pressione arteriosa diastolica (DBP) quando si passa dalla posizione supina a quella eretta dopo essere stati in posizione supina per almeno 5 minuti o SBP inferiore a 105 mmHg in posizione supina allo screening o prima della randomizzazione.
8. Diabete non controllato o livello di emoglobina A1c (HbAlc) ≥7% allo screening.
9. Indicazione di funzionalità renale compromessa allo screening (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 80 ml/min).
10. Storia di sindrome neurolettica maligna (SNM) o discinesia tardiva; anamnesi di grave acatisia o reazioni extrapiramidali come distonia con precedente uso di risperidone o altri trattamenti neurolettici; punteggio ≥ 3 sulla valutazione clinica globale del BARS o punteggio ≥ 2 sull'AIMS allo screening
11. Intervallo QTcF maggiore di 450 msec per i maschi e 460 msec per le femmine allo screening, o altri risultati ECG clinicamente significativi secondo l'opinione dello sperimentatore.
12. Storia medica passata clinicamente significativa (entro 2 anni) di disturbi gastrointestinali, cardiovascolari, muscoloscheletrici, endocrini, ematologici, renali, epatici, broncopolmonari, neurologici, immunologici o ipersensibilità al farmaco che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la capacità del paziente per partecipare allo studio.
13. Il paziente presenta segni e sintomi clinici coerenti con la malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), ad es.
14. Paziente che ha avuto un decorso grave di COVID-19 (ovvero, ricovero in ospedale, ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) e/o ventilazione meccanica).
15. Pazienti che hanno ricevuto vaccini COVID-19 negli ultimi 14 giorni prima del basale o pianificano di essere vaccinati entro 30 giorni dopo la somministrazione.
16. Tumori maligni entro 5 anni ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose curato o del carcinoma cervicale in situ prima dello screening.
17. Anamnesi o diagnosi attuale di epilessia o disturbo convulsivo diverso da una singola crisi febbrile infantile.
18. Storia o diagnosi attuale di morbo di Parkinson, demenza a corpi di Lewy o altre psicosi correlate alla demenza.
19. Ricevimento di un altro prodotto sperimentale entro 1 mese o 5 emivite dell'altro prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dello screening.
20. Donazione o prelievo di sangue > 1 unità (circa 450 ml) di sangue (o emoderivati) o perdita acuta di sangue durante i 90 giorni precedenti lo screening.
21. Laboratorio clinico allo screening che indica globuli bianchi <3x109/L, o neutrofili <1,5x109/L o piastrine <80 x109/L.
22. Ha un valore di laboratorio della prolattina ≥ 100 ng/ml allo screening.
23. Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo.
24. Qualsiasi osservazione clinica o risultato di anormalità del laboratorio clinico durante lo screening o le visite di riferimento che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono mettere in pericolo il paziente o interferire con gli endpoint dello studio. Se i risultati dei test di laboratorio clinici (se non specificato) sono al di fuori dei normali intervalli di riferimento, il paziente può essere arruolato, ma solo se questi risultati sono determinati a non essere clinicamente significativi dallo sperimentatore. Questa determinazione deve essere registrata nei documenti originali del paziente.