Uno studio che valuta la sicurezza e la tollerabilità e la farmacocinetica di Navitoclax in monoterapia e in combinazione con ruxolitinib nei partecipanti con neoplasia mieloproliferativa

Criterio di inclusione:

Parti 1 e 2:

• Monoterapia con Navitoclax (solo parte 1 - partecipanti giapponesi):

  • Diagnosi documentata di mielofibrosi (MF), policitemia vera (PV) o trombocitemia essenziale (ET) come definito dalla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
  • I partecipanti a MF devono aver ricevuto e fallito o essere intolleranti alla terapia con ruxolitinib.
  • I partecipanti ET o PV devono richiedere la citoriduzione che hanno fallito o sono intolleranti ad almeno una terapia precedente o che rifiutano la terapia standard.

• Terapia di combinazione Navitoclax + ruxolitinib (solo parte 2 - partecipanti giapponesi e taiwanesi):

  • Ha una diagnosi documentata di MF primaria, MF post-policitemia vera (PPV-MF) o trombocitemia post-essenziale (PET-MF) come definito dalla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
  • Non è idoneo o non disposto a sottoporsi a trapianto di cellule staminali al momento dell'ingresso nello studio.
  • Splenomegalia come definita da una milza palpabile >= 5 cm al di sotto del margine costale o volume della milza >= 450 cm^3 come valutato mediante risonanza magnetica (MRI) o topografia computerizzata (TC).
  • Deve aver ricevuto la terapia con ruxolitinib per almeno 12 settimane ed essere attualmente in una dose stabile di ruxolitinib (come descritto nel protocollo).
• Deve avere valori ematici adeguati di midollo osseo, reni, fegato ed ematologia come dettagliato nel protocollo di studio.
• Solo parte 1: la citoriduzione per i partecipanti con terapia ET e PV entro 14 giorni prima della prima dose di navitoclax sarà consentita in attesa di ulteriori discussioni con il medico dello studio. Ruxolitinib per i partecipanti a MF non sarà consentito entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante la somministrazione di navitoclax.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Parte 3 e Parte 4 (Partecipanti negli Stati Uniti e in Europa):

• Solo parte 3: allo screening o al basale (pre-dose il giorno 1), il partecipante ha l'intervallo QT corretto per l'intervallo della frequenza cardiaca (QTc) mediante la correzione di Fridericia (QTcF)
• - Partecipanti con una diagnosi documentata di MF primaria o secondaria, ET, PV o leucemia mielomonocitica cronica (CMML) come definito dalla classificazione dell'OMS.
• I partecipanti devono richiedere un trattamento e hanno fallito o sono intolleranti ad almeno una terapia precedente o che rifiutano la terapia standard.
• Stato delle prestazioni ECOG
• Deve avere valori ematici adeguati di midollo osseo, reni, fegato ed ematologia come dettagliato nel protocollo di studio.

Parte 5 (Partecipanti negli Stati Uniti e in Europa):

• - Ha una diagnosi documentata di MF primaria come definita dalla classificazione dell'OMS, MF post-policitemia vera (PV) o MF post-trombocitemia essenziale (ET).
• Classificato come MF a rischio intermedio-2 o alto, come definito dal Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS).
• Richiedere un trattamento per MF e non deve essere stato sottoposto a trattamento precedente con un inibitore JAK2 o aver ricevuto un trattamento con ruxolitinib come indicato nel protocollo.
• Avere un performance status ECOG
• Avere valori ematici adeguati di midollo osseo, reni, fegato ed ematologia come dettagliato nel protocollo.

Criteri di esclusione:

Parte 1 e 2:

• Mostra trasformazione leucemica (> 10% di blasti nel sangue periferico o nella biopsia del midollo osseo).
• - Ha una storia di un tumore maligno attivo diverso da MPN negli ultimi 2 anni prima dell'ingresso nello studio (eccezioni dettagliate nel protocollo).
• Ha un risultato positivo al test per l'HIV allo screening.
• Ha un'infezione cronica attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) che richiede un trattamento.
• Ha evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative.
• Ha precedentemente assunto un composto mimetico BH3.
• Attualmente in trattamento con farmaci che interferiscono con la coagulazione (incluso il warfarin) o con la funzione piastrinica ad eccezione dell'aspirina a basso dosaggio (fino a 100 mg) e dell'eparina a basso peso molecolare (LMWH).
• Ha ricevuto inibitori forti o moderati del CYP3A (ad es. ketoconazolo, claritromicina) nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di navitoclax.

Parte 3 e Parte 4:

• Aveva una precedente terapia con un composto mimetico BH3.
• Hanno ricevuto inibitori forti o moderati del CYP3A entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima della prima dose di navitoclax.
• Hanno ricevuto potenti induttori del CYP3A nei 10 giorni precedenti la prima dose di navitoclax.
• Mostra trasformazione leucemica (> 10% di blasti nel sangue periferico o nella biopsia del midollo osseo).
• Attualmente in trattamento con farmaci che interferiscono con la coagulazione (incluso il warfarin) o con la funzione piastrinica ad eccezione dell'aspirina a basso dosaggio (fino a 100 mg) e dell'LMWH.

Solo parte 4:

• - Avere ricevuto inibitori del CYP2C9 entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale dei due sia più breve) prima della prima dose dei farmaci in studio.
• - Hanno ricevuto induttori del CYP2C9 entro 10 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.

Solo parte 5:

• Avere MF accelerata, definita come> 10% di blasti nel sangue periferico o nell'aspirato e nella biopsia del midollo osseo.
• Idoneo per il trapianto di cellule staminali al momento dell'ingresso nello studio.
• Aveva una precedente terapia con un composto mimetico BH3 o un inibitore BET.
• Attualmente in trattamento con farmaci che interferiscono con la coagulazione (incluso il warfarin) o con la funzione piastrinica ad eccezione dell'aspirina a basso dosaggio (fino a 100 mg) e dell'LMWH.
• - Hanno ricevuto forti inibitori del CYP3A o inibitori del CYP2C9 entro 28 giorni da 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose dei farmaci in studio.
• - Hanno ricevuto forti induttori del CYP3A o induttori del CYP2C9 entro 10 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.