Een studie ter evaluatie van veiligheid en verdraagbaarheid en farmacokinetiek van Navitoclax monotherapie en in combinatie met ruxolitinib bij deelnemers met myeloproliferatief neoplasma

Inclusiecriteria:

Deel 1 en 2:

• Navitoclax-monotherapie (alleen deel 1 - Japanse deelnemers):

  • Gedocumenteerde diagnose van myelofibrose (MF), polycythaemia vera (PV) of essentiële trombocytemie (ET) zoals gedefinieerd door de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
  • MF-deelnemers moeten ruxolitinib-therapie hebben gekregen en hebben gefaald of zijn intolerant.
  • ET- of PV-deelnemers moeten cytoreductie nodig hebben die hebben gefaald of intolerant zijn voor ten minste één eerdere therapie, of die standaardtherapie weigeren.

• Combinatietherapie Navitoclax + ruxolitinib (alleen deel 2 - Japanse en Taiwanese deelnemers):

  • Heeft een gedocumenteerde diagnose van primaire MF, post-polycythaemia vera MF (PPV-MF) of post-essentiële trombocytose (PET-MF) zoals gedefinieerd door de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
  • Komt niet in aanmerking of is niet bereid om stamceltransplantatie te ondergaan op het moment van deelname aan de studie.
  • Heeft splenomegalie zoals gedefinieerd door een milt voelbaar >= 5 cm onder de ribbenboog of miltvolume >= 450 cm^3 zoals beoordeeld door magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of computertopografie (CT) scan.
  • Moet gedurende ten minste 12 weken ruxolitinib-therapie hebben gekregen en momenteel een stabiele dosis ruxolitinib hebben (zoals beschreven in het protocol).
• Moet voldoende beenmerg-, nier-, lever- en hematologische bloedwaarden hebben, zoals beschreven in het onderzoeksprotocol.
• Alleen deel 1: Cytoreductie voor deelnemers met ET- en PV-therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis navitoclax is toegestaan ​​in afwachting van aanvullend overleg met de onderzoeksarts. Ruxolitinib voor MF-deelnemers is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens toediening van navitoclax.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Deel 3 en deel 4 (Deelnemers in de VS en Europa):

• Alleen deel 3: bij screening of baseline (vóór dosis op dag 1) heeft de deelnemer het QT-interval gecorrigeerd voor het hartslaginterval (QTc) door Fridericia's correctie (QTcF)
• Deelnemers met een gedocumenteerde diagnose van primaire of secundaire MF, ET, PV of chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) zoals gedefinieerd door de WHO-classificatie.
• Deelnemers moeten behandeling nodig hebben en hebben gefaald of zijn intolerant voor ten minste één eerdere therapie of die standaardtherapie weigeren.
• ECOG-prestatiestatus
• Moet voldoende beenmerg-, nier-, lever- en hematologische bloedwaarden hebben, zoals beschreven in het onderzoeksprotocol.

Deel 5 (Deelnemers in de VS en Europa):

• Heeft een gedocumenteerde diagnose van primaire MF zoals gedefinieerd door de WHO-classificatie, post-polycythaemia vera (PV) MF of post-essentiële trombocytemie (ET) MF.
• Geclassificeerd als intermediate-2 of high-risk MF, zoals gedefinieerd door het Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS).
• Behandeling voor MF nodig hebben en ofwel geen eerdere behandeling met een JAK2-remmer hebben ondergaan ofwel een behandeling met ruxolitinib hebben gekregen zoals vermeld in het protocol.
• Een ECOG-prestatiestatus hebben
• Zorg voor voldoende beenmerg-, nier-, lever- en hematologische bloedwaarden zoals beschreven in het protocol.

Uitsluitingscriteria:

Deel 1 en 2:

• Toont leukemische transformatie (> 10% blasten in perifeer bloed of beenmergbiopsie).
• Heeft een voorgeschiedenis van een andere actieve maligniteit dan MPN in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie (uitzonderingen worden beschreven in het protocol).
• Heeft een positieve testuitslag voor hiv bij screening.
• Heeft een chronische actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) die behandeling vereist.
• Heeft bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en).
• Heeft eerder een BH3-mimetische verbinding ingenomen.
• Gebruikt momenteel medicijnen die de stolling (waaronder warfarine) of de bloedplaatjesfunctie verstoren, met uitzondering van een lage dosis aspirine (tot 100 mg) en heparine met een laag moleculair gewicht (LMWH).
• Heeft sterke of matige CYP3A-remmers gekregen (bijv. ketoconazol, claritromycine) binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis navitoclax.

Deel 3 en Deel 4:

• Eerdere therapie gehad met een BH3-mimetische verbinding.
• Sterke of matige CYP3A-remmers hebben gekregen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis navitoclax.
• Sterke CYP3A-inductoren hebben gekregen binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis navitoclax.
• Toon leukemische transformatie (> 10% blasten in perifeer bloed of beenmergbiopsie).
• Gebruikt momenteel medicijnen die de bloedstolling (waaronder warfarine) of de bloedplaatjesfunctie verstoren, met uitzondering van een lage dosis aspirine (tot 100 mg) en LMWH.

Alleen deel 4:

• CYP2C9-remmers hebben gekregen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
• CYP2C9-inductoren hebben gekregen binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.

Alleen deel 5:

• Versnelde MF hebben, gedefinieerd als > 10% blasten in perifeer bloed of beenmergaspiraat en biopsie.
• Komt in aanmerking voor stamceltransplantatie op het moment van binnenkomst in de studie.
• Eerdere therapie gehad met een BH3-mimetische verbinding of BET-remmer.
• Gebruikt momenteel medicijnen die de bloedstolling (waaronder warfarine) of de bloedplaatjesfunctie verstoren, met uitzondering van een lage dosis aspirine (tot 100 mg) en LMWH.
• Sterke CYP3A-remmers of CYP2C9-remmers hebben gekregen binnen 28 dagen na 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
• Sterke CYP3A-inductoren of CYP2C9-inductoren hebben gekregen binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.