Sicurezza, farmacocinetica, farmacodinamica e prova preliminare di efficacia del BNT411

Criterio di inclusione:

Per la Parte 1A:

• Tumore solido istologicamente confermato (la citologia è consentita per NSCLC, SCLC e carcinoma pancreatico) che è metastatico o non resecabile e per il quale non esiste una terapia standard disponibile in grado di conferire beneficio clinico, o pazienti che non sono candidati per tale terapia disponibile.

Per la Parte 1B:

• ES-SCLC confermato istologicamente o citologicamente (secondo il sistema di stadiazione del Veterans Administration Lung Study Group [VALG]) che non ha ricevuto precedente chemioterapia per malattia in stadio esteso.
• Quelli trattati con precedente chemio/radioterapia con intento curativo per LS-SCLC dovrebbero essere liberi da trattamento per almeno 6 mesi dall'ultima chemio/radioterapia.
• Non ha malattie polmonari interstiziali o polmonite attiva non infettiva.

Sia per la parte 1A che per la parte 1B

• Maschi e femmine ≥ 18 anni di età.
• Deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio e che è disposto a partecipare allo studio prima di qualsiasi valutazione o procedura relativa allo studio.
• Performance status ECOG da 0 a 1.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
• Livello di albumina allo screening ≥30 g/L.
• In grado di ricevere la prima somministrazione del trattamento di prova entro 42 giorni dall'ultima progressione documentata della malattia.

• Adeguata funzione della coagulazione allo screening come determinato da:

  1. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina ≤1,5 ​​x limite superiore normale (ULN; a meno che non si utilizzino anticoagulanti terapeutici con valori all'interno della finestra terapeutica),
  2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (a meno che non si utilizzino anticoagulanti terapeutici con valori all'interno della finestra terapeutica).

• Adeguata funzionalità ematologica allo screening determinata da:

  1. Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥3 x 10^9/L
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10^9/L (il paziente non può utilizzare il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) per raggiungere questi livelli di globuli bianchi e ANC),
  3. Conta piastrinica ≥100 x 10^9/L,
  4. Emoglobina (Hgb) ≥9,0 g/dL (non è possibile trasfondere o utilizzare eritropoietina per ottenere questo livello di Hgb).

• Funzionalità epatica adeguata allo screening determinata da:

  1. Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL (o ≤ 2,0 mg/dL per i pazienti con sindrome di Gilbert nota),
  2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN; o ≤5 x ULN in pazienti con malattia epatica metastatica.

• Adeguata funzionalità renale allo screening determinata da:

  un. Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥60 mL/min/1,73 m²- ad esempio, secondo l'equazione abbreviata Modification of Diet in Renal Disease (MDRD): GFR = 186 × (SCr-1.154) × (età-0.203) (dove SCr, il livello di creatinina sierica, è espresso in mg/dL; moltiplicato per 0,742 se il paziente è di sesso femminile; moltiplicato per 1,212, se il paziente è afro-americano (Levey et al., 1999).

• In grado di partecipare alle visite di prova come richiesto dal protocollo.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test/valore sierico negativo (beta-gonadotropina corionica umana [beta-hCG]) allo Screening. Le pazienti in postmenopausa o sterilizzate in modo permanente possono essere considerate prive di potenziale riproduttivo.
• Il WOCBP deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante l'intero studio, fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con BNT411.
• Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile e che non ha subito una vasectomia deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida o partner con cappuccio occlusivo ( diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida, e tutti gli uomini non devono donare sperma durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di BNT411.
• Tutti i pazienti devono fornire un FFPE (Formalin Fixed Paraffin Embedded) dall'ultimo tessuto tumorale disponibile in archivio. Se tale tessuto non può essere fornito, è necessaria l'approvazione dell'arruolamento da parte dello sponsor.

Criteri di esclusione:

Terapia precedente e concomitante:

• Ha ricevuto una precedente terapia sistemica con un agonista TLR7.
• Ha ricevuto: radioterapia, chemioterapia o agenti a bersaglio molecolare o inibitori della tirosin-chinasi entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dall'inizio del trattamento di prova; immunoterapia/anticorpi monoclonali entro 3 settimane dall'inizio del trattamento di prova; qualsiasi vaccino vivo entro 4 settimane dall'inizio del trattamento di prova; nitrosouree, coniugati anticorpo-farmaco o isotopi radioattivi entro 6 settimane dall'inizio del trattamento di prova.
• Riceve in concomitanza una terapia steroidea sistemica (orale o endovenosa) > 10 mg di prednisone al giorno o il suo equivalente per una condizione sottostante.
• Riceve contemporaneamente forti inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450.
• Ha subito un intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti la prima dose di BNT411.
• - Ha un'infezione in corso o attiva che richiede un trattamento per via endovenosa con terapia anti-infettiva che è stata somministrata meno di due settimane prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ha effetti collaterali di qualsiasi terapia o procedura precedente per qualsiasi condizione medica non recuperata al grado NCI CTCAE v.5 ≤1.
• Presenta controindicazioni ad atezolizumab, carboplatino o etoposide come da USPI o SmPC nella Parte 1B.

Condizioni mediche

• Prove attuali di metastasi cerebrali o leptomeningee nuove o in crescita durante lo screening. I pazienti con metastasi cerebrali o leptomeningee note possono essere ammissibili se:

  1. ha avuto radioterapia, chirurgia o chirurgia stereotassica per metastasi cerebrali o leptomeningee,
  2. non avere sintomi neurologici (esclusa la neuropatia di grado ≤2),
  3. avere una malattia cerebrale o leptomeningea stabile alla TAC o alla risonanza magnetica entro 4 settimane prima di firmare il consenso informato,
  4. non sono sottoposti a terapia corticosteroidea acuta o riduzione graduale degli steroidi.
• Ha una storia di convulsioni diverse da convulsioni febbrili isolate durante l'infanzia; ha una storia di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio meno di 6 mesi fa.
• Presenta versamenti (pleurici, pericardici o ascite) che richiedono drenaggio.
• Ha una patologia oculare che può confondere l'osservazione di potenziali eventi avversi oculari.
• Ha la febbre ≥38°C entro 3 giorni prima di firmare l'ICF.
• - Ha una storia di malattia autoimmune attiva o pregressa inclusa ma non limitata a malattia infiammatoria intestinale, lupus eritematoso sistemico (LES), spondilite anchilosante, sclerodermia o sclerosi multipla. Ha qualsiasi disturbo immunologico attivo che richieda immunosoppressione con steroidi o altri agenti immunosoppressori (ad esempio, azatioprina, ciclosporina A) ad eccezione dei pazienti con vitiligine isolata, asma infantile risolto o dermatite atopica, iposurrenalismo controllato o ipopituitarismo e pazienti eutiroidei con una storia di malattia di Graves patologia. I pazienti con ipertiroidismo controllato devono essere negativi per tireoglobulina, anticorpi perossidasi tiroidea e immunoglobulina stimolante la tiroide prima della somministrazione del farmaco di prova.
• Storia nota di sieropositività per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con conteggio delle cellule T CD4+ (CD4+)
• Anamnesi nota/sierologia positiva per l'epatite B che richiede una terapia antivirale attiva (a meno che non sia immune a causa di vaccinazione o infezione naturale risolta o a meno che non sia immunizzato passivamente a causa di terapia con immunoglobuline). I pazienti con sierologia positiva devono avere una carica virale del virus dell'epatite B (HBV) inferiore al limite di quantificazione.
• Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV); sono ammessi i pazienti che hanno completato il trattamento antivirale curativo con carica virale HCV inferiore al limite di quantificazione.
• Ha una nota ipersensibilità a un componente del prodotto farmaceutico BNT411 o un altro composto simile.
• Ha un altro tumore maligno primario che non è in remissione da almeno 2 anni, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato cancro o carcinoma duttale in situ).

Altre comorbidità

• Ha elettrocardiogrammi (ECG) anormali che sono clinicamente significativi, come l'intervallo QT corretto di Framingham> 480 ms.

• Secondo l'opinione dello sperimentatore curante, ha condizioni concomitanti che potrebbero rappresentare un rischio medico eccessivo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio; queste condizioni includono, ma non sono limitate a:

  1. infezione in corso o attiva che richiede terapia antibiotica/antivirale/antimicotica,
  2. insufficienza cardiaca congestizia concomitante (classe funzionale III o IV della New York Heart Association [NYHA]),
  3. angina instabile concomitante,
  4. aritmia cardiaca concomitante che richiede trattamento (esclusa fibrillazione atriale asintomatica),
  5. sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti,
  6. malattia polmonare significativa (mancanza di respiro a riposo o sotto sforzo lieve), ad esempio a causa di una grave malattia polmonare ostruttiva concomitante.
• Ha un impedimento cognitivo, psicologico o psicosociale che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere la terapia secondo il protocollo o influire negativamente sulla capacità del paziente di rispettare il processo di consenso informato, il protocollo o le visite e le procedure richieste dal protocollo.
• È incinta o sta allattando.