BNT411的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效试验

纳入标准：

对于第 1A 部分：

• 经组织学证实的实体瘤（NSCLC、SCLC 和胰腺癌允许细胞学检查）是转移性或不可切除的，并且没有可用的标准疗法可能赋予临床益处，或者患者不是此类可用疗法的候选者。

对于第 1B 部分：

• 经组织学或细胞学证实的 ES-SCLC（根据退伍军人管理局肺部研究组 [VALG] 分期系统），之前未接受广泛期疾病化疗。
• 那些接受过以治愈 LS-SCLC 为目的的既往化疗/放疗的患者，自上次化疗/放疗后至少应停止治疗 6 个月。
• 没有间质性肺病或活动性非感染性肺炎。

对于第 1A 部分和第 1B 部分

• 男性和女性 ≥ 18 岁。
• 必须签署知情同意书 (ICF)，表明他或她了解试验的目的和所需程序，并愿意在任何试验相关评估或程序之前参与试验。
• ECOG 性能状态为 0 到 1。
• 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病。
• 筛选时的白蛋白水平≥30 g/L。
• 能够在最后记录的疾病进展后 42 天内接受首次试验治疗。

• 筛选时充分的凝血功能由以下因素确定：

  1. 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 ≤1.5 x 正常上限（ULN；除非使用治疗性抗凝剂且值在治疗窗内），
  2. 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 x ULN（除非治疗性抗凝剂的值在治疗窗内）。

• 筛选时足够的血液学功能由以下因素确定：

  1. 白细胞计数 (WBC) ≥3 x 10^9/L
  2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 10^9/L（患者不得使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 来达到这些 WBC 和 ANC 水平），
  3. 血小板计数≥100 x 10^9/L，
  4. 血红蛋白 (Hgb) ≥9.0 g/dL（不得输血或使用促红细胞生成素来获得此 Hgb 水平）。

• 筛选时足够的肝功能由以下决定：

  1. 总胆红素≤ 1.5 mg/dL（或已知患有吉尔伯特综合征的患者≤ 2.0 mg/dL），
  2. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤2.5 x ULN；或 ≤ 5 x ULN 在转移性肝病患者中。

• 筛选时足够的肾功能由以下确定：

  一种。肾小球滤过率 (GFR) ≥60 mL/min/1.73 m²- 例如，根据简化的肾脏疾病饮食调整 (MDRD) 方程：GFR = 186 × (SCr-1.154) × (年龄-0.203) （其中血清肌酐水平 SCr 以 mg/dL 表示；如果患者是女性，则乘以 0.742；如果患者是非裔美国人，则乘以 1.212（Levey 等人，1999）。

• 能够按照协议的要求参加试访。
• 育龄妇女 (WOCBP) 在筛选时必须具有阴性血清（β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG]）测试/值。 绝经后或永久绝育的患者可被视为没有生育潜力。
• WOCBP 必须同意在整个试验期间不捐献卵子（卵子、卵母细胞）用于辅助生殖，直到最后一次 BNT411 治疗后 6 个月。
• 与有生育能力的女性发生性关系且未进行输精管结扎术的男性必须同意使用屏障避孕方法，例如，带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套或带有封闭帽的伴侣（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂，并且所有男性在试验期间和接受最后一剂 BNT411 后 6 个月内也不得捐献精子。
• 所有患者都必须提供来自最新可用档案肿瘤组织的 FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）。 如果无法提供此类组织，则需要赞助商批准注册。

排除标准：

先前和伴随治疗：

• 曾接受过 TLR7 激动剂的全身治疗。
• 已接受：试验治疗开始后 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内的放疗、化疗或分子靶向药物或酪氨酸激酶抑制剂；试验治疗开始后 3 周内的免疫疗法/单克隆抗体；试验治疗开始后 4 周内的任何活疫苗；试验治疗开始后 6 周内接受亚硝基脲、抗体-药物偶联物或放射性同位素。
• 接受同步全身（口服或静脉内）类固醇治疗 > 每天 10 毫克强的松或等效的潜在疾病。
• 同时接受细胞色素 P450 酶的强抑制剂或诱导剂。
• 在第一次 BNT411 给药前的 4 周内进行过大手术。
• 患有持续或活动性感染，需要在首次试验治疗前两周内接受抗感染治疗的静脉内治疗。
• 对任何未恢复到 NCI CTCAE v.5 等级≤1 的任何医疗状况有任何先前治疗或程序的副作用。
• 根据第 1B 部分的 USPI 或 SmPC，对 atezolizumab、卡铂或依托泊苷有任何禁忌症。

医疗条件

• 筛选期间出现新的或不断增长的脑或软脑膜转移的当前证据。 患有已知脑转移或软脑膜转移的患者如果符合以下条件，则可能符合条件：

  1. 接受过脑部或软脑膜转移瘤的放疗、手术或立体定向手术，
  2. 没有神经系统症状（不包括≤2级神经病变），
  3. 在签署知情同意书前 4 周内，在 CT 或 MRI 扫描中有稳定的脑部或软脑膜疾病，
  4. 没有接受急性皮质类固醇治疗或类固醇逐渐减量。
• 除儿童时期孤立的热性惊厥外，有癫痫发作史；少于6个月前有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史。
• 有积液（胸腔积液、心包积液或腹水）需要引流。
• 眼部病理学可能会混淆对潜在眼部 AE 的观察。
• 签署ICF前3天内发烧≥38°C。
• 有自身免疫性疾病的活动史或既往史，包括但不限于炎症性肠病、系统性红斑狼疮 (SLE)、强直性脊柱炎、硬皮病或多发性硬化症。 患有任何需要使用类固醇或其他免疫抑制剂（例如硫唑嘌呤、环孢菌素 A）进行免疫抑制的活动性免疫疾病，但患有孤立性白斑病、已解决的儿童哮喘或特应性皮炎、控制性肾上腺功能减退症或垂体功能减退症以及有 Grave 病史的甲状腺功能正常患者除外疾病。 受控甲状腺功能亢进症患者在试验给药前甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶抗体和促甲状腺免疫球蛋白必须呈阴性。
• CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数的已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性史
• 乙型肝炎的已知病史/阳性血清学需要积极的抗病毒治疗（除非由于接种疫苗或解决自然感染而免疫，或者除非由于免疫球蛋白治疗而被动免疫）。 血清学阳性患者的乙型肝炎病毒 (HBV) 病毒载量必须低于定量限。
• 活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染；允许已完成治愈性抗病毒治疗且 HCV 病毒载量低于量化限度的患者。
• 已知对 BNT411 药物产品或其他类似化合物的成分过敏。
• 患有至少 2 年未缓解的另一种原发性恶性肿瘤，但转移或死亡风险可忽略不计的患者除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、局限性前列腺癌癌或导管原位癌）。

其他合并症

• 具有临床意义的异常心电图 (ECG)，例如 Framingham 校正的 QT 间期 >480 毫秒。

• 治疗研究者认为，有任何可能造成不当医疗危害或干扰试验结果解释的并发情况；这些条件包括但不限于：

  1. 需要抗生素/抗病毒/抗真菌治疗的持续或活动性感染，
  2. 并发充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] 功能分类 III 或 IV 级），
  3. 并发不稳定型心绞痛，
  4. 需要治疗的并发心律失常（不包括无症状心房颤动），
  5. 过去 6 个月内的急性冠脉综合征，
  6. 严重的肺部疾病（休息或轻度运动时呼吸急促），例如并发严重阻塞性肺病。
• 存在认知、心理或社会心理障碍，会损害患者根据方案接受治疗的能力，或对患者遵守知情同意程序、方案或方案要求的就诊和程序的能力产生不利影响。
• 怀孕或哺乳。