Безопасность, фармакокинетика, фармакодинамика и предварительное исследование эффективности BNT411

Критерии включения:

Для части 1А:

• Гистологически подтвержденная солидная опухоль (цитология разрешена для NSCLC, SCLC и рака поджелудочной железы), которая является метастатической или нерезектабельной и для которой не существует доступной стандартной терапии, которая может принести клиническую пользу, или пациенты, которые не являются кандидатами на такую ​​доступную терапию.

Для части 1В:

• Гистологически или цитологически подтвержденный ES-SCLC (в соответствии с системой стадирования Группы изучения легких для ветеранов [VALG]), которые ранее не получали химиотерапию по поводу обширной стадии заболевания.
• Те, кто ранее проходил химио-/лучевую терапию с целью излечения LS-SCLC, должны быть свободны от лечения в течение как минимум 6 месяцев с момента последней химио-/лучевой терапии.
• Нет интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.

Как для части 1A, так и для части 1B

• Мужчины и женщины ≥ 18 лет.
• Должен подписать форму информированного согласия (ICF), указывающую, что он или она понимает цель и процедуры, необходимые для испытания, и готов участвовать в испытании до любых оценок или процедур, связанных с испытанием.
• Состояние производительности ECOG от 0 до 1.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1.
• Уровень альбумина при скрининге ≥30 г/л.
• Возможность получить первое введение пробного лечения в течение 42 дней с момента последнего зарегистрированного прогрессирования заболевания.

• Адекватная функция свертывания крови при скрининге определяется по:

  1. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время ≤1,5 ​​x верхний предел нормы (ВГН; за исключением случаев применения терапевтических антикоагулянтов со значениями в пределах терапевтического окна),
  2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН (за исключением случаев применения терапевтических антикоагулянтов со значениями в пределах терапевтического окна).

• Адекватная гематологическая функция при скрининге определяется:

  1. Количество лейкоцитов (WBC) ≥3 x 10^9/л
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 x 10 ^ 9 / л (пациенту нельзя использовать гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (G-CSF) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) для достижения этих уровней лейкоцитов и ANC),
  3. Количество тромбоцитов ≥100 x 10^9/л,
  4. Гемоглобин (Hgb) ≥9,0 г/дл (нельзя переливать кровь или использовать эритропоэтин для получения этого уровня Hgb).

• Адекватная функция печени при скрининге определяется:

  1. Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл (или ≤ 2,0 мг/дл для пациентов с установленным синдромом Жильбера),
  2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН; или ≤5 x ULN у пациентов с метастатическим поражением печени.

• Адекватная функция почек при скрининге определяется по:

  а. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м²- например, согласно сокращенному уравнению модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD): СКФ = 186 × (SCr-1,154) × (возраст-0,203) (где SCr, уровень креатинина в сыворотке, выражается в мг/дл; умножается на 0,742, если пациент женского пола; умножается на 1,212, если пациент афроамериканец (Levey et al., 1999).

• Возможность посещать пробные визиты, как того требует протокол.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат анализа сыворотки (бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ]) при скрининге. Пациентки в постменопаузе или постоянно стерилизованные могут рассматриваться как не имеющие репродуктивного потенциала.
• WOCBP должен согласиться не передавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции в течение всего испытания, до истечения 6 месяцев после последнего лечения BNT411.
• Мужчина, ведущий половую жизнь с женщиной детородного возраста и не перенесший вазэктомию, должен согласиться на использование барьерного метода контрацепции, например, либо презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, либо партнер с окклюзионным колпачком ( диафрагма или колпачки для шейки матки/свода) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, и все мужчины также не должны сдавать сперму во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы BNT411.
• Все пациенты должны предоставить FFPE (формалин, фиксированный парафином, залитый) из последней доступной архивной опухолевой ткани. Если такая ткань не может быть предоставлена, необходимо разрешение спонсора на зачисление.

Критерий исключения:

Предшествующая и сопутствующая терапия:

• Ранее получал системную терапию агонистом TLR7.
• Получал: лучевую терапию, химиотерапию или молекулярно-направленные агенты или ингибиторы тирозинкиназы в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) от начала пробного лечения; иммунотерапия/моноклональные антитела в течение 3 недель от начала пробного лечения; любая живая вакцина в течение 4 недель после начала пробного лечения; нитромочевины, конъюгатов антитело-лекарство или радиоактивных изотопов в течение 6 недель после начала пробного лечения.
• Получает одновременную системную (пероральную или внутривенную) стероидную терапию > 10 мг преднизолона в день или его эквивалент для лечения основного заболевания.
• Одновременно получает сильные ингибиторы или индукторы ферментов цитохрома Р450.
• Перенес серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы BNT411.
• Имеет текущую или активную инфекцию, требующую внутривенного лечения противоинфекционной терапией, которая была введена менее чем за две недели до первой дозы пробного лечения.
• Имеет побочные эффекты любой предшествующей терапии или процедур по поводу какого-либо заболевания, не доведенного до уровня NCI CTCAE v.5 ≤1.
• Имеет какие-либо противопоказания к применению атезолизумаба, карбоплатина или этопозида в соответствии с USPI или SmPC в Части 1B.

Медицинские условия

• Текущие данные о новых или растущих метастазах в головной мозг или лептоменингеальные метастазы во время скрининга. Пациенты с известными метастазами в головной мозг или лептоменингеальные метастазы могут иметь право на участие, если они:

  1. перенесла лучевую терапию, операцию или стереотаксическую операцию по поводу метастазов в головной мозг или лептоменингеальные метастазы,
  2. не имеют неврологических симптомов (за исключением невропатии ≤2 степени),
  3. иметь стабильное заболевание головного мозга или лептоменингеальное заболевание на КТ или МРТ в течение 4 недель до подписания информированного согласия,
  4. не проходят острую кортикостероидную терапию или снижение дозы стероидов.
• Имеются в анамнезе судороги, отличные от изолированных фебрильных судорог в детстве; имеет в анамнезе инсульт или транзиторную ишемическую атаку менее 6 месяцев назад.
• Имеет выпот (плевральный, перикардиальный или асцит), требующий дренирования.
• Имеет глазную патологию, которая может затруднить наблюдение потенциальных глазных НЯ.
• Имеет лихорадку ≥38°C в течение 3 дней до подписания МКФ.
• Имеет в анамнезе активное или перенесенное аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, системную красную волчанку (СКВ), анкилозирующий спондилоартрит, склеродермию или рассеянный склероз. Имеются какие-либо активные иммунологические нарушения, требующие иммуносупрессии стероидами или другими иммунодепрессантами (например, азатиоприном, циклоспорином А), за исключением пациентов с изолированным витилиго, разрешившейся детской астмой или атопическим дерматитом, контролируемым гипофункции надпочечников или гипопитуитаризмом, а также эутиреоидных пациентов с болезнью Грейвса в анамнезе. болезнь. Пациенты с контролируемым гипертиреозом должны быть отрицательными на тиреоглобулин, антитела к тиреопероксидазе и тиреотропный иммуноглобулин до введения пробного препарата.
• Известная история серопозитивности на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с количеством CD4+ Т-клеток (CD4+)
• Известный анамнез/положительный серологический анализ гепатита В, требующий активной противовирусной терапии (если не получен иммунитет из-за вакцинации или разрешения естественной инфекции, или если не получена пассивная иммунизация из-за терапии иммуноглобулином). У пациентов с положительной серологией вирусная нагрузка вируса гепатита В (ВГВ) должна быть ниже предела количественного определения.
• Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС); допускаются пациенты, завершившие лечебное противовирусное лечение с вирусной нагрузкой ВГС ниже предела количественного определения.
• Имеет известную гиперчувствительность к компоненту лекарственного препарата BNT411 или другому подобному соединению.
• Имеет другое первичное злокачественное новообразование, которое не находилось в ремиссии в течение как минимум 2 лет, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы). рак или протоковая карцинома in situ).

Другие сопутствующие заболевания

• Имеет аномальные электрокардиограммы (ЭКГ), которые являются клинически значимыми, например, интервал QT с поправкой на Фремингема > 480 мс.

• По мнению лечащего исследователя, имеет какие-либо сопутствующие заболевания, которые могут представлять неоправданную медицинскую опасность или мешать интерпретации результатов исследования; эти условия включают, но не ограничиваются:

  1. продолжающаяся или активная инфекция, требующая антибиотикотерапии/противовирусной/противогрибковой терапии,
  2. сопутствующая застойная сердечная недостаточность (класс функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] III или IV),
  3. сопутствующая нестабильная стенокардия,
  4. сопутствующая сердечная аритмия, требующая лечения (за исключением бессимптомной фибрилляции предсердий),
  5. острый коронарный синдром в течение предшествующих 6 месяцев,
  6. серьезное легочное заболевание (одышка в покое или при легкой физической нагрузке), например, из-за сопутствующей тяжелой обструктивной болезни легких.
• Имеет когнитивное, психологическое или психосоциальное препятствие, которое ухудшит способность пациента получать терапию в соответствии с протоколом или неблагоприятно повлияет на способность пациента соблюдать процесс информированного согласия, протокол или посещения и процедуры, требуемые протоколом.
• Беременна или кормит грудью.