Teste de segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia preliminar do BNT411

Critério de inclusão:

Para a Parte 1A:

• Tumor sólido confirmado histologicamente (a citologia é permitida para NSCLC, SCLC e câncer pancreático) que é metastático ou irressecável e para o qual não há terapia padrão disponível que provavelmente confira benefício clínico, ou pacientes que não são candidatos a essa terapia disponível.

Para a Parte 1B:

• ES-SCLC confirmado histologicamente ou citologicamente (de acordo com o sistema de estadiamento Veterans Administration Lung Study Group [VALG]) que não recebeu quimioterapia anterior para doença em estágio extenso.
• Aqueles tratados com quimioterapia/radioterapia prévia com intenção curativa para LS-SCLC devem estar livres de tratamento por pelo menos 6 meses desde a última quimioterapia/radioterapia.
• Não tem doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.

Tanto para a Parte 1A quanto para a Parte 1B

• Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade.
• Deve assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) indicando que compreende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo antes de quaisquer avaliações ou procedimentos relacionados ao estudo.
• Status de desempenho ECOG de 0 a 1.
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1.
• Nível de albumina na triagem ≥30 g/L.
• Capaz de receber a primeira administração do tratamento experimental dentro de 42 dias a partir da última progressão documentada da doença.

• Função de coagulação adequada na Triagem, conforme determinado por:

  1. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina ≤1,5 ​​x limite superior normal (ULN; a menos que em anticoagulantes terapêuticos com valores dentro da janela terapêutica),
  2. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN (a menos que em anticoagulantes terapêuticos com valores dentro da janela terapêutica).

• Função hematológica adequada na triagem conforme determinado por:

  1. Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥3 x 10^9/L
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10^9/L (o paciente não pode usar o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) ou o fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) para atingir esses níveis de WBC e ANC),
  3. Contagem de plaquetas ≥100 x 10^9/L,
  4. Hemoglobina (Hgb) ≥9,0 g/dL (não pode transfundir ou usar eritropoetina para obter esse nível de Hgb).

• Função hepática adequada na Triagem conforme determinado por:

  1. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL (ou ≤ 2,0 mg/dL para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida),
  2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN; ou ≤5 x LSN em pacientes com doença hepática metastática.

• Função renal adequada na triagem conforme determinado por:

  uma. Taxa de filtração glomerular (GFR) ≥60 mL/min/1,73 m²- por exemplo, de acordo com a equação abreviada de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD): TFG = 186 × (SCr-1,154) × (idade-0,203) (onde SCr, o nível de creatinina sérica, é expresso em mg/dL; multiplicado por 0,742 se o paciente for do sexo feminino; multiplicado por 1,212, se o paciente for afro-americano (Levey et al., 1999).

• Capaz de comparecer às visitas de avaliação, conforme exigido pelo protocolo.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste/valor de soro (beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-hCG]) negativo na triagem. Pacientes pós-menopáusicas ou esterilizadas permanentemente podem ser consideradas como sem potencial reprodutivo.
• O WOCBP deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante todo o teste, até 6 meses após o último tratamento com BNT411.
• Um homem sexualmente ativo com uma mulher com potencial para engravidar e que não fez vasectomia deve concordar em usar um método anticoncepcional de barreira, por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida ou parceira com tampa oclusiva ( diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida, e todos os homens também não devem doar esperma durante o teste e por 6 meses após receber a última dose de BNT411.
• Todos os pacientes devem fornecer um FFPE (Formalin Fixed Paraffin Embedded) do tecido tumoral de arquivo mais recente disponível. Se tal tecido não puder ser fornecido, é necessária a aprovação do patrocinador para inscrição.

Critério de exclusão:

Terapia Prévia e Concomitante:

• Recebeu terapia sistêmica anterior com um agonista de TLR7.
• Esteve recebendo: radioterapia, quimioterapia ou agentes direcionados molecularmente ou inibidores de tirosina quinase dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) do início do tratamento experimental; imunoterapia/anticorpos monoclonais dentro de 3 semanas do início do tratamento experimental; qualquer vacina viva dentro de 4 semanas do início do tratamento experimental; nitrosoureas, conjugados anticorpo-droga ou isótopos radioativos dentro de 6 semanas do início do tratamento experimental.
• Recebe terapia concomitante com esteroides sistêmicos (oral ou intravenoso) >10 mg de prednisona diariamente ou seu equivalente para uma condição subjacente.
• Recebe fortes inibidores ou indutores concomitantes das enzimas do citocromo P450.
• Teve cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à primeira dose de BNT411.
• Tem infecção contínua ou ativa que requer tratamento intravenoso com terapia anti-infecciosa administrada menos de duas semanas antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Tem efeitos colaterais de qualquer terapia ou procedimento anterior para qualquer condição médica não recuperada para NCI CTCAE v.5 grau ≤1.
• Tem alguma contraindicação para atezolizumabe, carboplatina ou etoposido de acordo com USPI ou SmPC na Parte 1B.

Condições médicas

• Evidência atual de metástases cerebrais ou leptomeníngeas novas ou crescentes durante a triagem. Pacientes com metástases cerebrais ou leptomeníngeas conhecidas podem ser elegíveis se:

  1. fez radioterapia, cirurgia ou cirurgia estereotáxica para metástases cerebrais ou leptomeníngeas,
  2. não têm sintomas neurológicos (excluindo neuropatia de Grau ≤2),
  3. ter doença cerebral ou leptomeníngea estável na tomografia computadorizada ou ressonância magnética dentro de 4 semanas antes de assinar o consentimento informado,
  4. não estão sob terapia aguda com corticosteroides ou redução gradual de esteroides.
• Tem história de convulsões além de convulsão febril isolada na infância; tem história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório há menos de 6 meses.
• Tem derrames (pleurais, pericárdicos ou ascite) que requerem drenagem.
• Tem patologia ocular que pode confundir a observação de possíveis EAs oculares.
• Tiver febre ≥38°C nos 3 dias anteriores à assinatura do TCLE.
• Tem um histórico de doença autoimune ativa ou passada, incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico (LES), espondilite anquilosante, esclerodermia ou esclerose múltipla. Tem qualquer distúrbio imunológico ativo que requeira imunossupressão com esteróides ou outros agentes imunossupressores (por exemplo, azatioprina, ciclosporina A), com exceção de pacientes com vitiligo isolado, asma infantil resolvida ou dermatite atópica, hipoadrenalismo controlado ou hipopituitarismo e pacientes eutireoidianos com história de doença de Graves doença. Pacientes com hipertireoidismo controlado devem ser negativos para tireoglobulina, anticorpos tireoideperoxidase e imunoglobulina estimulante da tireoide antes da administração do medicamento experimental.
• História conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) com contagens de células T CD4+ (CD4+)
• História conhecida/sorologia positiva para hepatite B que requer terapia antiviral ativa (a menos que imune devido à vacinação ou infecção natural resolvida ou a menos que imunização passiva devido à terapia com imunoglobulina). Pacientes com sorologia positiva devem apresentar carga viral do vírus da Hepatite B (HBV) abaixo do limite de quantificação.
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV); pacientes que completaram o tratamento antiviral curativo com carga viral do VHC abaixo do limite de quantificação são permitidos.
• Tem hipersensibilidade conhecida a um componente do medicamento BNT411 ou outro composto semelhante.
• Tem outra malignidade primária que não está em remissão há pelo menos 2 anos, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado câncer ou carcinoma ductal in situ).

Outras Comorbidades

• Tem eletrocardiogramas (ECGs) anormais que são clinicamente significativos, como intervalo QT corrigido por Framingham >480 ms.

• Na opinião do investigador do tratamento, tem quaisquer condições concomitantes que possam representar um risco médico indevido ou interferir na interpretação dos resultados do estudo; essas condições incluem, mas não estão limitadas a:

  1. infecção contínua ou ativa que requer terapia com antibióticos/antivirais/antifúngicos,
  2. insuficiência cardíaca congestiva concomitante (Classificação Funcional da New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV),
  3. angina instável concomitante,
  4. arritmia cardíaca concomitante que requer tratamento (excluindo fibrilação atrial assintomática),
  5. síndrome coronariana aguda nos últimos 6 meses,
  6. doença pulmonar significativa (falta de ar em repouso ou em esforço leve), por exemplo devido a doença pulmonar obstrutiva grave concomitante.
• Tem um impedimento cognitivo, psicológico ou psicossocial que prejudique a capacidade do paciente de receber terapia de acordo com o protocolo ou afete adversamente a capacidade do paciente de cumprir o processo de consentimento informado, protocolo ou visitas e procedimentos exigidos pelo protocolo.
• Está grávida ou amamentando.