Sikkerhed, farmakokinetik, farmakodynamik og foreløbig effektivitetsforsøg af BNT411

Inklusionskriterier:

For del 1A:

• Histologisk bekræftet solid tumor (cytologi er tilladt for NSCLC, SCLC og bugspytkirtelcancer), som er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken der ikke er nogen tilgængelig standardterapi, der sandsynligvis vil give klinisk fordel, eller patienter, der ikke er kandidater til en sådan tilgængelig behandling.

For del 1B:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet ES-SCLC (ifølge Veterans Administration Lung Study Group [VALG] stadiesystem), som ikke har modtaget tidligere kemoterapi for omfattende sygdomsstadie.
• De, der er behandlet med tidligere kemo-/strålebehandling med kurativ hensigt for LS-SCLC, bør være behandlingsfri i mindst 6 måneder siden sidste kemo-/strålebehandling.
• Har ingen interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.

For både del 1A og del 1B

• Mand og kvinde ≥ 18 år.
• Skal underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at han eller hun forstår formålet med og procedurer, der kræves for forsøget og er villig til at deltage i forsøget forud for eventuelle forsøgsrelaterede vurderinger eller procedurer.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 til 1.
• Målbar sygdom ifølge RECIST 1.1.
• Albuminniveau ved screening ≥30 g/L.
• I stand til at modtage den første administration af forsøgsbehandling inden for 42 dage fra den sidste dokumenterede sygdomsprogression.

• Tilstrækkelig koagulationsfunktion ved screening som bestemt af:

  1. International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid ≤1,5 ​​x øvre grænse normal (ULN; medmindre på terapeutiske antikoagulantia med værdier inden for det terapeutiske vindue),
  2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (medmindre på terapeutiske antikoagulantia med værdier inden for terapeutisk vindue).

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion ved screening som bestemt af:

  1. Hvidt blodtal (WBC) ≥3 x 10^9/L
  2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 10^9/L (patienten må ikke bruge granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF) eller granulocyt-makrofage-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) til at opnå disse WBC- og ANC-niveauer),
  3. Blodpladeantal ≥100 x 10^9/L,
  4. Hæmoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dL (må ikke transfusionere eller bruge erythropoietin til at opnå dette Hgb-niveau).

• Tilstrækkelig leverfunktion ved screening som bestemt af:

  1. Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (eller ≤ 2,0 mg/dL for patienter med kendt Gilberts syndrom),
  2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN; eller ≤5 x ULN hos patienter med metastatisk leversygdom.

• Tilstrækkelig nyrefunktion ved screening som bestemt af:

  en. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m²- f.eks. ifølge den forkortede modifikation af kost ved nyresygdom (MDRD) ligning: GFR = 186 × (SCr-1.154) × (alder-0,203) (hvor SCr, serumkreatininniveauet, er udtrykt i mg/dL; ganget med 0,742, hvis patienten er kvinde; multipliceret med 1,212, hvis patienten er afroamerikansk (Levey et al., 1999).

• I stand til at deltage i forsøgsbesøg som krævet af protokollen.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum (beta-humant choriongonadotropin [beta-hCG]) test/værdi ved screening. Patienter, der er postmenopausale eller permanent steriliserede, kan anses for ikke at have reproduktionspotentiale.
• WOCBP skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under hele forsøget, indtil 6 måneder efter sidste BNT411-behandling.
• En mand, der er seksuelt aktiv med en kvinde i den fødedygtige alder og ikke har fået foretaget en vasektomi, skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention, f.eks. enten kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille eller partner med okklusiv hætte ( mellemgulv eller livmoderhals-/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille, og alle mænd må heller ikke donere sæd under forsøget og i 6 måneder efter at have fået den sidste dosis BNT411.
• Alle patienter skal levere en FFPE (Formalin Fixed Paraffin Embedded) fra det seneste tilgængelige arkivtumorvæv. Hvis sådant væv ikke kan tilvejebringes, er sponsorens godkendelse af tilmeldingen nødvendig.

Ekskluderingskriterier:

Forudgående og samtidig terapi:

• Har tidligere modtaget systemisk behandling med en TLR7-agonist.
• Har modtaget: strålebehandling, kemoterapi eller molekylært målrettede midler eller tyrosinkinasehæmmere inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter starten af ​​forsøgsbehandlingen; immunterapi/monoklonale antistoffer inden for 3 uger efter start af forsøgsbehandling; enhver levende vaccine inden for 4 uger efter starten af ​​forsøgsbehandlingen; nitrosourea, antistof-lægemiddelkonjugater eller radioaktive isotoper inden for 6 uger efter start af forsøgsbehandling.
• Modtager samtidig systemisk (oral eller intravenøs) steroidbehandling >10 mg prednison dagligt eller tilsvarende for en underliggende tilstand.
• Modtager samtidig stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 enzymerne.
• Har fået foretaget en større operation inden for de 4 uger før den første dosis af BNT411.
• Har en igangværende eller aktiv infektion, der kræver intravenøs behandling med anti-infektionsbehandling, som er blevet administreret mindre end to uger før første dosis af forsøgsbehandling.
• Har bivirkninger af enhver tidligere terapi eller procedurer for enhver medicinsk tilstand, der ikke er genoprettet til NCI CTCAE v.5 grad ≤1.
• Har nogen kontraindikation for atezolizumab, carboplatin eller etoposid i henhold til USPI eller produktresumé i del 1B.

Medicinske forhold

• Aktuelt bevis på nye eller voksende hjerne- eller leptomeningeale metastaser under screening. Patienter med kendte hjerne- eller leptomeningeale metastaser kan være berettigede, hvis de:

  1. haft strålebehandling, operation eller stereotaktisk operation for hjernen eller leptomeningeale metastaser,
  2. har ingen neurologiske symptomer (undtagen grad ≤2 neuropati),
  3. har stabil hjerne- eller leptomeningeal sygdom på CT- eller MR-scanning inden for 4 uger før underskrivelse af det informerede samtykke,
  4. ikke gennemgår akut kortikosteroidbehandling eller nedtrapning af steroider.
• Har tidligere haft andre krampeanfald end isolerede feberkramper i barndommen; har en historie med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald for mindre end 6 måneder siden.
• Har effusioner (pleural, perikardiel eller ascites), der kræver dræning.
• Har øjenpatologi, der sandsynligvis vil forvirre observation af potentielle okulære AE'er.
• Har feber ≥38°C inden for 3 dage før underskrivelse af ICF.
• Har en historie med autoimmun sygdom, aktiv eller tidligere, herunder men ikke begrænset til inflammatorisk tarmsygdom, systemisk lupus erythematosus (SLE), ankyloserende spondylitis, sklerodermi eller multipel sklerose. Har en aktiv immunologisk lidelse, der kræver immunsuppression med steroider eller andre immunsuppressive midler (f.eks. azathioprin, cyclosporin A) med undtagelse af patienter med isoleret vitiligo, løst astma hos børn eller atopisk dermatitis, kontrolleret hypoadrenalisme eller hypopituitarisme, og euthyroidpatienter med en anamnese med graverende patienter. sygdom. Patienter med kontrolleret hyperthyroidisme skal være negative for thyroglobulin, thyroidea-peroxidase-antistoffer og thyreoidea-stimulerende immunglobulin før indgivelse af forsøgslægemiddel.
• Kendt historie med seropositivitet for humant immundefektvirus (HIV) med CD4+ T-celle (CD4+) tal
• Kendt historie/positiv serologi for hepatitis B, der kræver aktiv antiviral behandling (medmindre immun på grund af vaccination eller løst naturlig infektion eller med mindre passiv immunisering på grund af immunoglobulinbehandling). Patienter med positiv serologi skal have hepatitis B-virus (HBV) viral belastning under kvantificeringsgrænsen.
• Aktiv Hepatitis C-virus (HCV) infektion; patienter, der har afsluttet kurativ antiviral behandling med HCV-virusbelastning under kvantificeringsgrænsen, er tilladt.
• Har en kendt overfølsomhed over for en komponent af BNT411-lægemiddelproduktet eller en anden lignende forbindelse.
• Har en anden primær malignitet, der ikke har været i remission i mindst 2 år, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostata cancer eller duktalt karcinom in situ).

Andre komorbiditeter

• Har unormale elektrokardiogrammer (EKG'er), der er klinisk signifikante, såsom Framingham-korrigeret QT-interval >480 ms.

• Efter den behandlende efterforskers mening har nogen samtidige tilstande, der kan udgøre en unødig medicinsk fare eller forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultaterne; disse betingelser omfatter, men er ikke begrænset til:

  1. igangværende eller aktiv infektion, der kræver antibiotika/antiviral/svampebehandling,
  2. samtidig kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] Funktionel Klassifikation Klasse III eller IV),
  3. samtidig ustabil angina,
  4. samtidig behandlingskrævende hjertearytmi (undtagen asymptomatisk atrieflimren),
  5. akut koronarsyndrom inden for de seneste 6 måneder,
  6. betydelig lungesygdom (åndenød i hvile eller ved mild anstrengelse) for eksempel på grund af samtidig alvorlig obstruktiv lungesygdom.
• Har en kognitiv, psykologisk eller psykosocial hindring, der ville svække patientens evne til at modtage terapi i henhold til protokollen eller negativt påvirke patientens evne til at overholde den informerede samtykkeproces, protokol eller protokolkrævede besøg og procedurer.
• Er gravid eller ammer.