Bezpečnost, farmakokinetika, farmakodynamika a předběžná studie účinnosti BNT411

Kritéria pro zařazení:

Pro část 1A:

• Histologicky potvrzený solidní nádor (cytologie je povolena pro NSCLC, SCLC a rakovinu slinivky břišní), který je metastatický nebo neresekovatelný a pro který neexistuje žádná dostupná standardní terapie, která by pravděpodobně přinesla klinický přínos, nebo pacienti, kteří nejsou kandidáty na takovou dostupnou terapii.

Pro část 1B:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený ES-SCLC (podle stagingového systému Veterans Administration Lung Study Group [VALG]), který předtím nedostal žádnou chemoterapii pro rozsáhlé stadium onemocnění.
• Pacienti léčení předchozí chemo/radioterapií s kurativním záměrem pro LS-SCLC by měli být bez léčby po dobu nejméně 6 měsíců od poslední chemo/radioterapie.
• Nemá žádné intersticiální plicní onemocnění ani aktivní, neinfekční pneumonitidu.

Pro část 1A i část 1B

• Muž a žena ≥ 18 let.
• Musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), v němž uvede, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro hodnocení a je ochoten zúčastnit se hodnocení před jakýmkoli hodnocením nebo postupy souvisejícími s hodnocením.
• Stav výkonu ECOG 0 až 1.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
• Hladina albuminu při screeningu ≥30 g/l.
• Schopnost podat první podání zkušební léčby do 42 dnů od poslední zdokumentované progrese onemocnění.

• Adekvátní koagulační funkce při screeningu, jak je stanoveno:

  1. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas ≤ 1,5 x horní limit normálu (ULN; s výjimkou terapeutických antikoagulancií s hodnotami v rámci terapeutického okna),
  2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (s výjimkou terapeutických antikoagulancií s hodnotami v rámci terapeutického okna).

• Adekvátní hematologická funkce při screeningu určená:

  1. Počet bílých krvinek (WBC) ≥3 x 10^9/l
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10^9/l (pacient nesmí používat faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) k dosažení těchto hladin WBC a ANC),
  3. počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l,
  4. Hemoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dl (k dosažení této hladiny Hgb nesmí být transfuze nebo použití erytropoetinu).

• Přiměřená funkce jater při screeningu, jak je stanoveno:

  1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (nebo ≤ 2,0 mg/dl u pacientů se známým Gilbertovým syndromem),
  2. aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 x ULN; nebo ≤5 x ULN u pacientů s metastatickým onemocněním jater.

• Přiměřená funkce ledvin při screeningu, jak je stanoveno:

  A. Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m²- např. podle zkrácené rovnice Modification of Diet in Renal Disease (MDRD): GFR = 186 × (SCr-1,154) × (věk-0,203) (kde SCr, hladina sérového kreatininu, je vyjádřena v mg/dl; násobeno 0,742, pokud je pacientkou žena; násobeno 1,212, pokud je pacient Afroameričan (Levey et al., 1999).

• Schopnost účastnit se zkušebních návštěv, jak to vyžaduje protokol.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní test/hodnotu séra (beta-lidský choriový gonadotropin [beta-hCG]). Pacientky, které jsou postmenopauzální nebo trvale sterilizované, lze považovat za pacientky bez reprodukčního potenciálu.
• WOCBP musí souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během celého pokusu, do 6 měsíců po poslední léčbě BNT411.
• Muž, který je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku a nepodstoupil vasektomii, musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody antikoncepce, např. kondomu se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem nebo partnerkou s okluzivní čepičkou ( bránice nebo cervikální/klenbové čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem a všichni muži také nesmí darovat sperma během studie a 6 měsíců po podání poslední dávky BNT411.
• Všichni pacienti musí poskytnout FFPE (Formalin Fixed Paraffin Embedded) z nejnovější dostupné archivní nádorové tkáně. Pokud takovou tkáň nelze poskytnout, je nutný souhlas sponzora se zápisem.

Kritéria vyloučení:

Předcházející a souběžná terapie:

• Podstoupil předchozí systémovou léčbu agonistou TLR7.
• dostával: radioterapii, chemoterapii nebo molekulárně cílená činidla nebo inhibitory tyrozinkinázy během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od zahájení zkušební léčby; imunoterapie/monoklonální protilátky do 3 týdnů od zahájení zkušební léčby; jakákoli živá vakcína do 4 týdnů od zahájení zkušební léčby; nitrosomočoviny, konjugáty protilátka-lék nebo radioaktivní izotopy do 6 týdnů od zahájení zkušební léčby.
• Dostává souběžnou systémovou (perorální nebo intravenózní) steroidní léčbu >10 mg prednisonu denně nebo jeho ekvivalent pro základní onemocnění.
• Přijímá současně silné inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450.
• Prodělal velkou operaci během 4 týdnů před první dávkou BNT411.
• Má probíhající nebo aktivní infekci vyžadující intravenózní léčbu antiinfekční terapií, která byla podána méně než dva týdny před první dávkou zkušební léčby.
• Má vedlejší účinky jakékoli předchozí terapie nebo postupů pro jakýkoli zdravotní stav, který se nezlepšil na stupeň NCI CTCAE v.5 ≤1.
• Má jakoukoli kontraindikaci atezolizumabu, karboplatiny nebo etoposidu podle USPI nebo SmPC v části 1B.

Zdravotní podmínky

• Aktuální důkaz nových nebo rostoucích mozkových nebo leptomeningeálních metastáz během screeningu. Pacienti se známými mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami mohou být způsobilí, pokud:

  1. podstoupil radioterapii, chirurgický nebo stereotaktický chirurgický zákrok pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy,
  2. nemají žádné neurologické příznaky (kromě neuropatie stupně ≤2),
  3. mít stabilní onemocnění mozku nebo leptomeningeální onemocnění na CT nebo MRI během 4 týdnů před podpisem informovaného souhlasu,
  4. nepodstupují akutní léčbu kortikosteroidy nebo snižování dávky steroidů.
• Má v minulosti jiné křeče než izolované febrilní křeče v dětství; má v anamnéze cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku před méně než 6 měsíci.
• Má výpotky (pleurální, perikardiální nebo ascites), které vyžadují drenáž.
• Má patologii oka, která pravděpodobně zmate pozorování potenciálních očních AE.
• Má horečku ≥38°C během 3 dnů před podpisem ICF.
• Má v anamnéze aktivní nebo prodělané autoimunitní onemocnění, včetně, ale bez omezení, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematodes (SLE), ankylozující spondylitidy, sklerodermie nebo roztroušené sklerózy. Má jakoukoli aktivní imunologickou poruchu vyžadující imunosupresi steroidy nebo jinými imunosupresivními látkami (např. azathioprin, cyklosporin A) s výjimkou pacientů s izolovaným vitiligem, vyřešeným dětským astmatem nebo atopickou dermatitidou, kontrolovaným hypoadrenalismem nebo hypopituitarismem a eutyreoidních pacientů s Graveovou anamnézou choroba. Pacienti s kontrolovanou hypertyreózou musí být před podáním zkušebního léku negativní na tyreoglobulin, protilátky proti tyreoidální peroxidáze a imunoglobulin stimulující štítnou žlázu.
• Známá anamnéza séropozitivity na virus lidské imunodeficience (HIV) s počtem CD4+ T-buněk (CD4+)
• Známá anamnéza/pozitivní sérologie na hepatitidu B vyžadující aktivní antivirovou léčbu (pokud není imunní v důsledku vakcinace nebo vyřešené přirozené infekce nebo pokud není pasivní imunizace v důsledku imunoglobulinové terapie). Pacienti s pozitivní sérologií musí mít virovou nálož viru hepatitidy B (HBV) pod limitem kvantifikace.
• Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV); jsou povoleni pacienti, kteří dokončili kurativní antivirovou léčbu s virovou zátěží HCV pod limitem kvantifikace.
• Má známou přecitlivělost na složku léčivého přípravku BNT411 nebo jinou podobnou sloučeninu.
• Má jinou primární malignitu, která není v remisi alespoň 2 roky, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaná prostata rakovina nebo duktální karcinom in situ).

Jiná komorbidita

• Má abnormální elektrokardiogramy (EKG), které jsou klinicky významné, jako je interval QT > 480 ms upravený podle Framinghama.

• Podle názoru ošetřujícího zkoušejícího má jakékoli souběžné stavy, které by mohly představovat nepřiměřené zdravotní riziko nebo narušovat interpretaci výsledků studie; tyto podmínky zahrnují, ale nejsou omezeny na:

  1. probíhající nebo aktivní infekce vyžadující antibiotickou/antivirovou/antifungální léčbu,
  2. souběžné městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] funkční klasifikace třída III nebo IV),
  3. souběžná nestabilní angina pectoris,
  4. současná srdeční arytmie vyžadující léčbu (s výjimkou asymptomatické fibrilace síní),
  5. akutní koronární syndrom během předchozích 6 měsíců,
  6. významné plicní onemocnění (dušnost v klidu nebo při mírné námaze), například v důsledku souběžné těžké obstrukční plicní nemoci.
• Má kognitivní, psychologickou nebo psychosociální překážku, která by narušila schopnost pacienta přijímat terapii podle protokolu nebo nepříznivě ovlivnila schopnost pacienta dodržet proces informovaného souhlasu, protokol nebo návštěvy a postupy vyžadované protokolem.
• Je těhotná nebo kojí.