BNT411の安全性、薬物動態、薬力学、および予備的有効性試験

包含基準:

パート 1A の場合:

• 組織学的に確認された固形腫瘍（NSCLC、SCLC、および膵臓癌では細胞診が許可されている）で、転移性または切除不能であり、臨床的利益をもたらす可能性がある利用可能な標準治療がない、またはそのような利用可能な治療の候補ではない患者。

パート 1B の場合:

• -組織学的または細胞学的に確認されたES-SCLC（退役軍人管理肺研究グループ[VALG]病期分類システムによる）で、進展期疾患に対する以前の化学療法を受けていない。
• LS-SCLC の治癒を目的とした以前の化学療法/放射線療法で治療された患者は、最後の化学療法/放射線療法から少なくとも 6 か月は無治療である必要があります。
• -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎がない。

パート 1A とパート 1B の両方に対応

• 18歳以上の男女。
• -治験に必要な目的と手順を理解し、治験に関連する評価または手順の前に治験に参加する意思があることを示すインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名する必要があります。
• 0から1のECOGパフォーマンスステータス。
• -RECIST 1.1に従って測定可能な疾患。
• -スクリーニング時のアルブミンレベル≥30 g / L。
• -最後に文書化された疾患の進行から42日以内に最初の治験治療を受けることができます。

• -以下によって決定されるスクリーニング時の適切な凝固機能：

  1. -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間≤1.5 x上限正常値（ULN;治療域内の値を持つ治療用抗凝固薬を除く）、
  2. -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 x ULN（治療域内の値を持つ治療用抗凝固薬を除く）。

• -スクリーニング時の適切な血液機能は、以下によって決定されます。

  1. 白血球数 (WBC) ≥3 x 10^9/L
  2. -絶対好中球数（ANC）≥1.5 x 10^9 / L（患者はこれらのWBCおよびANCレベルを達成するために顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）を使用しない場合があります）、
  3. 血小板数≧100×10^9/L、
  4. -ヘモグロビン（Hgb）≥9.0 g / dL（このHgbレベルを取得するためにエリスロポエチンを輸血または使用しない場合があります）.

• -以下によって決定されるスクリーニング時の適切な肝機能：

  1. -総ビリルビン≤1.5 mg / dL（既知のギルバート症候群の患者では≤2.0 mg / dL）、
  2. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x ULN;または転移性肝疾患患者の ULN の 5 倍以下。

• -以下によって決定されるスクリーニング時の適切な腎機能：

  a.糸球体濾過率 (GFR) ≥60 mL/分/1.73 m²- 例えば、省略された腎疾患における食事療法の修正 (MDRD) 式によると: GFR = 186 × (SCr-1.154) × (年齢-0.203) (ここで、血清クレアチニンレベルである SCr は mg/dL で表されます。患者が女性の場合は 0.742 を掛けます。患者がアフリカ系アメリカ人の場合は 1.212 を掛けます (Levey et al., 1999)。

• -プロトコルで必要とされる試用訪問に参加できます。
• -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、スクリーニング時に血清（ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン[ベータ-hCG]）テスト/値が陰性でなければなりません。 閉経後または永久不妊手術を受けた患者は、生殖能力がないと見なすことができます。
• WOCBP は、最後の BNT411 治療から 6 か月後まで、試験全体を通じて生殖補助目的で卵子 (卵子、卵母細胞) を提供しないことに同意する必要があります。
• 出産の可能性のある女性と性的に活発で、精管切除を受けていない男性は、避妊のバリア方法を使用することに同意する必要があります。たとえば、殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を備えたコンドーム、または密閉キャップを備えたパートナー (横隔膜または子宮頸部/ボールト キャップ) を殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/坐剤と共に使用し、すべての男性は試験中および BNT411 の最終投与後 6 か月間は精子を提供してはなりません。
• すべての患者は、入手可能な最新のアーカイブ腫瘍組織から FFPE (ホルマリン固定パラフィン包埋) を提供する必要があります。 そのような組織を提供できない場合は、登録のスポンサーの承認が必要です。

除外基準:

事前および併用療法：

• -TLR7アゴニストによる以前の全身療法を受けています。
• 受けている：放射線療法、化学療法、または分子標的薬またはチロシンキナーゼ阻害剤 試験治療の開始から2週間または5半減期（どちらか長い方）以内; -試験治療の開始から3週間以内の免疫療法/モノクローナル抗体;試験治療の開始から4週間以内の生ワクチン; -試験治療の開始から6週間以内にニトロソウレア、抗体薬物複合体、または放射性同位体を使用した。
• -同時全身（経口または静脈内）ステロイド療法を受けている 1日あたり10 mg以上のプレドニゾン、または基礎疾患と同等のもの。
• シトクロム P450 酵素の強力な阻害剤または誘導剤を同時に受け取ります。
• -BNT411の最初の投与前の4週間以内に大手術を受けました。
• -抗感染症治療による静脈内治療を必要とする進行中または活動性の感染症があり、試験治療の初回投与の2週間前までに投与されました。
• -NCI CTCAE v.5グレード≤1に回復していない病状に対する以前の治療または手順の副作用があります。
• -パート1BのUSPIまたはSmPCに従って、アテゾリズマブ、カルボプラチン、またはエトポシドに禁忌があります。

医学的状態

• スクリーニング中の新規または増殖中の脳または軟膜髄膜転移の現在の証拠。 既知の脳転移または軟膜髄膜転移がある患者は、次の場合に適格となる可能性があります。

  1. 脳または軟髄膜転移に対して放射線療法、手術または定位手術を受けた、
  2. -神経学的症状がない（グレード2以下の神経障害を除く）、
  3. -インフォームドコンセントに署名する前の4週間以内に、CTまたはMRIスキャンで安定した脳または軟膜疾患を患っている、
  4. 急性コルチコステロイド療法またはステロイド漸減を受けていない。
• 小児期の孤立性熱性けいれん以外のけいれん歴がある; -脳血管障害または一過性脳虚血発作の既往歴が 6 か月以内。
• ドレナージを必要とする胸水（胸水、心膜、または腹水）がある。
• -潜在的な眼のAEの観察を混乱させる可能性のある眼の病理があります。
• -ICFに署名する前の3日以内に38°C以上の発熱があります。
• -炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス（SLE）、強直性脊椎炎、強皮症、または多発性硬化症を含むがこれらに限定されない、活動中または過去の自己免疫疾患の病歴があります。 -ステロイドまたは他の免疫抑制剤（例：アザチオプリン、シクロスポリンA）による免疫抑制を必要とする活動性免疫障害を持っている 孤立した白斑、解決された小児喘息またはアトピー性皮膚炎、制御された副腎機能低下症または下垂体機能低下症、およびグレーブ病歴のある甲状腺機能低下症患者を除く疾患。 制御された甲状腺機能亢進症の患者は、治験薬の投与前にサイログロブリン、甲状腺ペルオキシダーゼ抗体、および甲状腺刺激免疫グロブリンが陰性でなければなりません。
• -CD4 + T細胞（CD4 +）カウントによるヒト免疫不全ウイルス（HIV）の血清陽性の既知の歴史
• -アクティブな抗ウイルス療法を必要とするB型肝炎の既知の病歴/陽性血清学（ワクチン接種による免疫または自然感染の解決、または免疫グロブリン療法による受動免疫を除く）。 血清学的検査が陽性の患者は、B 型肝炎ウイルス (HBV) のウイルス量が定量限界未満である必要があります。
• アクティブな C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染;定量化の限界を下回るHCVウイルス量で治癒的抗ウイルス治療を完了した患者は許可されます。
• -BNT411医薬品の成分、または別の類似化合物に対する既知の過敏症があります。
• -少なくとも2年間寛解していない別の原発性悪性腫瘍がありますが、転移または死亡のリスクが無視できるものを除きます（適切に治療された子宮頸部の上皮内がん、基底細胞または扁平上皮がん、限局性前立腺がんなど）癌、または非浸潤性乳管癌)。

その他の合併症

• -フラミンガム補正QT間隔> 480ミリ秒など、臨床的に重要な異常な心電図（ECG）があります。

• 治療する治験責任医師の意見では、過度の医学的危険をもたらす可能性がある、または試験結果の解釈を妨げる可能性のある併発状態があります。これらの条件には以下が含まれますが、これらに限定されません。

  1. 抗生物質/抗ウイルス/抗真菌療法を必要とする進行中または活動性の感染症、
  2. 同時うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] 機能分類クラス III または IV)、
  3. 同時性不安定狭心症、
  4. -治療を必要とする同時不整脈（無症候性心房細動を除く）、
  5. -過去6か月以内の急性冠症候群、
  6. 重大な肺疾患 (安静時または軽度の労作時の息切れ)、例えば重度の閉塞性肺疾患の併発による。
• -プロトコルに従って治療を受ける患者の能力を損なう、または患者がインフォームドコンセントプロセス、プロトコル、またはプロトコルに必要な訪問および手順を遵守する能力に悪影響を与える認知的、心理的または心理社会的障害があります。
• 妊娠中または授乳中です。