BNT411:n turvallisuus, farmakokinetiikka, farmakodynamiikka ja alustava tehokkuuskoe

Sisällyttämiskriteerit:

Osa 1A:

• Histologisesti vahvistettu kiinteä kasvain (sytologia on sallittu NSCLC:n, SCLC:n ja haimasyövän osalta), joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja jolle ei ole saatavilla standardihoitoa, joka todennäköisesti tuottaisi kliinistä hyötyä, tai potilaat, jotka eivät ole ehdokkaita tällaiseen saatavilla olevaan hoitoon.

Osa 1B:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ES-SCLC (Veterans Administration Lung Study Groupin [VALG] staging-järjestelmän mukaan), joka ei saanut aikaisempaa kemoterapiaa laajan vaiheen sairauden vuoksi.
• Niiden, joita on hoidettu aikaisemmalla kemo-/sädehoidolla LS-SCLC:n parantavana tarkoituksena, tulee olla hoitovapaa vähintään 6 kuukautta edellisestä kemo-/sädehoidosta.
• Hänellä ei ole interstitiaalista keuhkosairautta tai aktiivista, ei-tarttuvaa keuhkotulehdusta.

Sekä osalle 1A että osalle 1B

• Mies ja nainen ≥ 18 vuotta.
• Hänen on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake (ICF), joka osoittaa, että hän ymmärtää kokeen tarkoituksen ja siinä vaadittavat menettelyt ja on valmis osallistumaan tutkimukseen ennen tutkimukseen liittyviä arviointeja tai toimenpiteitä.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 - 1.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan.
• Albumiinitaso seulonnassa ≥30 g/l.
• Pystyy saamaan ensimmäisen koehoidon 42 päivän kuluessa viimeisestä dokumentoidusta taudin etenemisestä.

• Riittävä hyytymistoiminto seulonnassa määritettynä:

  1. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika ≤ 1,5 x yläraja normaali (ULN; paitsi jos käytetään terapeuttisia antikoagulantteja, joiden arvot ovat terapeuttisen ikkunan sisällä),
  2. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (ellei terapeuttisilla antikoagulantteilla, joiden arvot ovat terapeuttisen ikkunan sisällä).

• Riittävä hematologinen toiminta seulonnassa, jonka määrittävät:

  1. Valkoveren määrä (WBC) ≥3 x 10^9/l
  2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 10^9/l (potilas ei saa käyttää granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF) tai granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (GM-CSF) näiden valkosolujen ja ANC-tasojen saavuttamiseksi),
  3. Verihiutaleiden määrä ≥100 x 10^9/l,
  4. Hemoglobiini (Hgb) ≥9,0 g/dl (ei saa siirtää tai käyttää erytropoietiinia tämän Hgb-tason saavuttamiseksi).

• Riittävä maksan toiminta seulonnassa, jonka määrittävät:

  1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl (tai ≤ 2,0 mg/dl potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä),
  2. aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN; tai ≤5 x ULN potilailla, joilla on metastaattinen maksasairaus.

• Riittävä munuaisten toiminta seulonnassa määritettynä:

  a. Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m² - esim. lyhennetyn munuaissairauden ruokavalion muutos (MDRD) -yhtälön mukaan: GFR = 186 × (SCr-1,154) × (ikä-0,203) (jossa SCr, seerumin kreatiniinitaso, ilmaistaan ​​mg/dl:llä; kerrottuna 0,742:lla, jos potilas on nainen; kerrottuna 1,212:lla, jos potilas on afroamerikkalainen (Levey et ai., 1999).

• Pystyy osallistumaan koekäynneille pöytäkirjan edellyttämällä tavalla.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumi (beta-ihmisen koriongonadotropiini [beta-hCG]) testi/arvo seulonnassa. Postmenopausaalisilla tai pysyvästi steriloiduilla potilailla voidaan katsoa olevan lisääntymispotentiaalia.
• WOCBP:n on suostuttava olemaan luovuttamatta munia (munasoluja, munasoluja) avusteiseen lisääntymiseen koko kokeen ajan, ennen kuin 6 kuukautta viimeisestä BNT411-hoidosta.
• Miehen, joka on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa ja jolle ei ole tehty vasektomiaa, on suostuttava käyttämään ehkäisymenetelmää, esimerkiksi kondomia, jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa tai kumppania, jolla on okklusiivinen korkki. pallea tai kohdunkaulan/holvikorkit) siittiöitä tappavalla vaahdolla/geelillä/kalvolla/voiteella/peräpuikolla, ja kaikki miehet eivät myöskään saa luovuttaa siittiöitä kokeen aikana ja 6 kuukauteen viimeisen BNT411-annoksen saamisen jälkeen.
• Kaikkien potilaiden on toimitettava FFPE (Formalin Fixed Paraffin Embedded) uusimmasta saatavilla olevasta arkistoidusta kasvainkudoksesta. Jos tällaista kudosta ei voida toimittaa, rekisteröintiin tarvitaan sponsorin hyväksyntä.

Poissulkemiskriteerit:

Aikaisempi ja samanaikainen hoito:

• Hän on saanut aikaisempaa systeemistä hoitoa TLR7-agonistilla.
• on saanut: sädehoitoa, kemoterapiaa tai molekulaarisesti kohdistettuja aineita tai tyrosiinikinaasin estäjiä 2 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä koehoidon aloittamisesta; immunoterapia/monoklonaaliset vasta-aineet 3 viikon kuluessa koehoidon aloittamisesta; mikä tahansa elävä rokote 4 viikon kuluessa koehoidon aloittamisesta; nitrosoureat, vasta-aine-lääkekonjugaatit tai radioaktiiviset isotoopit 6 viikon kuluessa koehoidon aloittamisesta.
• Saa samanaikaista systeemistä (suun kautta tai suonensisäistä) steroidihoitoa > 10 mg prednisonia päivässä tai sitä vastaavaa perussairautta.
• Vastaanottaa samanaikaisesti vahvoja sytokromi P450 -entsyymien estäjiä tai indusoijia.
• Hänelle on tehty suuri leikkaus neljän viikon aikana ennen ensimmäistä BNT411-annosta.
• Hänellä on meneillään tai aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä hoitoa infektionvastaisella hoidolla, joka on annettu alle kaksi viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
• Sillä on sivuvaikutuksia aiemmasta hoidosta tai toimenpiteistä sellaiseen sairauteen, joka ei ole toipunut NCI CTCAE v.5 -asteelle ≤1.
• Onko sinulla vasta-aiheita atetsolitsumabille, karboplatiinille tai etoposidille USPI:n tai valmisteyhteenvedon osan 1B mukaisesti.

Lääketieteelliset olosuhteet

• Nykyiset todisteet uusista tai kasvavista aivo- tai leptomeningeaalisista etäpesäkkeistä seulonnan aikana. Potilaat, joilla on tunnettuja aivo- tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä, voivat olla kelvollisia, jos he:

  1. saanut sädehoitoa, leikkausta tai stereotaktista leikkausta aivoissa tai leptomeningeaalisissa etäpesäkkeissä,
  2. sinulla ei ole neurologisia oireita (lukuun ottamatta asteen ≤2 neuropatiaa),
  3. sinulla on vakaa aivo- tai leptomeningeaalinen sairaus TT- tai magneettikuvauksessa 4 viikon sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista,
  4. eivät saa akuuttia kortikosteroidihoitoa tai steroidihoitoa.
• Onko hänellä ollut lapsuudessa muita kohtauksia kuin yksittäisiä kuumekohtauksia; hänellä on ollut aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus alle 6 kuukautta sitten.
• On effuusiota (keuhkopussin, perikardiaalinen tai askites), jotka vaativat tyhjennystä.
• Hänellä on silmäpatologia, joka todennäköisesti hämmentää mahdollisten silmän haittavaikutusten havainnointia.
• Hänellä on kuumetta ≥38°C 3 päivän sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista.
• Hänellä on ollut aktiivinen tai aiemmin ollut autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tulehduksellinen suolistosairaus, systeeminen lupus erythematosus (SLE), selkärankareuma, skleroderma tai multippeliskleroosi. Onko sinulla jokin aktiivinen immunologinen häiriö, joka vaatii immunosuppressiota steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla (esim. atsatiopriini, syklosporiini A), lukuun ottamatta potilaita, joilla on eristetty vitiligo, parantunut lapsuuden astma tai atooppinen ihottuma, hallittu hypoadrenalismi tai hypopituitarismi ja eutyreoosipotilaat, joilla on anamneesissa aitoa kilpirauhasen vajaatoimintaa. sairaus. Potilaiden, joilla on hallinnassa oleva hypertyreoosi, on oltava negatiivinen tyroglobuliinin, kilpirauhasen peroksidaasivasta-aineiden ja kilpirauhasta stimuloivan immunoglobuliinin suhteen ennen lääketutkimuksen antamista.
• Tunnettu seropositiivisuus ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) ja CD4+ T-solujen (CD4+) määrä
• Hepatiitti B:n tunnettu historia/positiivinen serologia, joka vaatii aktiivista viruslääkitystä (ellei immuuni ole rokotuksen tai parantuneen luonnollisen infektion vuoksi tai ellei passiivinen immunisaatio immunoglobuliinihoidosta johtuen). Potilaiden, joiden serologia on positiivinen, hepatiitti B -viruksen (HBV) viruskuorman on oltava alle määritysrajan.
• Aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio; potilaat, jotka ovat saaneet päätökseen parantavan antiviraalisen hoidon HCV-viruskuorman ollessa alle määritysrajan, ovat sallittuja.
• Hänellä on tunnettu yliherkkyys jollekin BNT411-lääkevalmisteen komponentille tai muulle vastaavalle yhdisteelle.
• hänellä on jokin muu primaarinen pahanlaatuinen syöpä, joka ei ole ollut remissiovaiheessa vähintään 2 vuoteen, lukuun ottamatta niitä, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on vähäinen (kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulasyöpä, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä syöpä tai ductal carcinoma in situ).

Muut liitännäissairaudet

• Poikkeavat EKG:t, jotka ovat kliinisesti merkittäviä, kuten Framingham-korjattu QT-aika >480 ms.

• Hoitavan tutkijan mielestä hänellä on samanaikaisia ​​sairauksia, jotka voivat aiheuttaa kohtuuttoman lääketieteellisen vaaran tai häiritä kokeen tulosten tulkintaa; näihin ehtoihin kuuluvat, mutta eivät rajoitu niihin:

  1. meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii antibiootti-/viruslääke-/sienihoitoa,
  2. samanaikainen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin [NYHA] toiminnallinen luokitus, luokka III tai IV),
  3. samanaikainen epästabiili angina,
  4. samanaikainen hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö (paitsi oireeton eteisvärinä),
  5. akuutti sepelvaltimooireyhtymä viimeisen 6 kuukauden aikana,
  6. merkittävä keuhkosairaus (hengenahdistus levossa tai lievässä rasituksessa), esimerkiksi samanaikaisen vakavan obstruktiivisen keuhkosairauden vuoksi.
• Hänellä on kognitiivinen, psykologinen tai psykososiaalinen este, joka heikentäisi potilaan kykyä saada hoitosuunnitelman mukaista hoitoa tai vaikuttaa haitallisesti potilaan kykyyn noudattaa tietoisen suostumuksen prosessia, protokollaa tai protokollan edellyttämiä käyntejä ja toimenpiteitä.
• On raskaana tai imettää.