Innocuité, pharmacocinétique, pharmacodynamique et essai préliminaire d'efficacité du BNT411

Critère d'intégration:

Pour la partie 1A :

• Tumeur solide histologiquement confirmée (la cytologie est autorisée pour le NSCLC, le SCLC et le cancer du pancréas) qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle il n'existe pas de traitement standard disponible susceptible de conférer un bénéfice clinique, ou les patients qui ne sont pas candidats à un tel traitement disponible.

Pour la partie 1B :

• ES-SCLC confirmé histologiquement ou cytologiquement (selon le système de stadification du groupe d'étude pulmonaire de l'administration des anciens combattants [VALG]) qui n'a reçu aucune chimiothérapie antérieure pour une maladie au stade étendu.
• Les personnes traitées avec une chimiothérapie/radiothérapie antérieure à visée curative pour le LS-SCLC doivent être sans traitement pendant au moins 6 mois depuis la dernière chimiothérapie/radiothérapie.
• N'a pas de maladie pulmonaire interstitielle ni de pneumonite active non infectieuse.

Pour la partie 1A et la partie 1B

• Homme et femme ≥ 18 ans.
• Doit signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant qu'il comprend l'objectif et les procédures requises pour l'essai et qu'il est disposé à participer à l'essai avant toute évaluation ou procédure liée à l'essai.
• Statut de performance ECOG de 0 à 1.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• Niveau d'albumine au dépistage ≥30 g/L.
• Capable de recevoir la première administration du traitement d'essai dans les 42 jours suivant la dernière progression documentée de la maladie.

• Fonction de coagulation adéquate lors du dépistage, déterminée par :

  1. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN ; sauf sous anticoagulants thérapeutiques avec des valeurs dans la fenêtre thérapeutique),
  2. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN (sauf sous anticoagulants thérapeutiques avec des valeurs dans la fenêtre thérapeutique).

• Fonction hématologique adéquate lors du dépistage, déterminée par :

  1. Numération leucocytaire (WBC) ≥3 x 10^9/L
  2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (le patient ne peut pas utiliser le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) pour atteindre ces taux de WBC et de ANC),
  3. Numération plaquettaire ≥100 x 10^9/L,
  4. Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL (ne peut pas transfuser ou utiliser de l'érythropoïétine pour obtenir ce taux d'Hb).

• Fonction hépatique adéquate au moment du dépistage, déterminée par :

  1. Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (ou ≤ 2,0 mg/dL pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu),
  2. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ; ou ≤ 5 x LSN chez les patients atteints d'une maladie hépatique métastatique.

• Fonction rénale adéquate au moment du dépistage, déterminée par :

  une. Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥60 mL/min/1,73 m²- par exemple, selon l'équation abrégée Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) : GFR = 186 × (SCr-1.154) × (âge-0,203) (où SCr, le taux de créatinine sérique, est exprimé en mg/dL ; multiplié par 0,742 si le patient est une femme ; multiplié par 1,212 si le patient est afro-américain (Levey et al., 1999).

• Capable d'assister à des visites d'essai comme l'exige le protocole.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test / valeur sérique négatif (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [bêta-hCG]) lors du dépistage. Les patientes ménopausées ou stérilisées de façon permanente peuvent être considérées comme n'ayant pas de potentiel reproductif.
• WOCBP doit accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation assistée pendant toute la durée de l'essai, jusqu'à 6 mois après le dernier traitement au BNT411.
• Un homme qui est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer et qui n'a pas subi de vasectomie doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière, par exemple, soit un préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide ou un partenaire avec capuchon occlusif ( diaphragme ou capes cervicales/de voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide, et tous les hommes ne doivent pas non plus donner de sperme pendant l'essai et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de BNT411.
• Tous les patients doivent fournir un FFPE (Formalin Fixed Paraffin Embedded) à partir du dernier tissu tumoral d'archives disponible. Si ces tissus ne peuvent pas être fournis, l'approbation d'inscription du sponsor est nécessaire.

Critère d'exclusion:

Thérapie antérieure et concomitante :

• A déjà reçu un traitement systémique avec un agoniste du TLR7.
• A reçu : une radiothérapie, une chimiothérapie ou des agents à ciblage moléculaire ou des inhibiteurs de la tyrosine kinase dans les 2 semaines ou les 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) suivant le début du traitement d'essai ; immunothérapie/anticorps monoclonaux dans les 3 semaines suivant le début du traitement d'essai ; tout vaccin vivant dans les 4 semaines suivant le début du traitement d'essai ; nitrosourées, conjugués anticorps-médicament ou isotopes radioactifs dans les 6 semaines suivant le début du traitement d'essai.
• Reçoit une thérapie stéroïdienne systémique (orale ou intraveineuse) simultanée> 10 mg de prednisone par jour ou son équivalent pour une affection sous-jacente.
• Reçoit simultanément de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes du cytochrome P450.
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de BNT411.
• A une infection en cours ou active nécessitant un traitement intraveineux avec un traitement anti-infectieux qui a été administré moins de deux semaines avant la première dose du traitement d'essai.
• A des effets secondaires de toute thérapie ou procédure antérieure pour toute condition médicale non récupérée au grade NCI CTCAE v.5 ≤1.
• Présente une contre-indication à l'atezolizumab, au carboplatine ou à l'étoposide conformément à l'USPI ou au RCP de la partie 1B.

Les conditions médicales

• Preuve actuelle de métastases cérébrales ou leptoméningées nouvelles ou en croissance lors du dépistage. Les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées connues peuvent être éligibles s'ils :

  1. a subi une radiothérapie, une chirurgie ou une chirurgie stéréotaxique pour le cerveau ou des métastases leptoméningées,
  2. ne présentez aucun symptôme neurologique (hors neuropathie de grade ≤2),
  3. avoir une maladie cérébrale ou leptoméningée stable au scanner ou à l'IRM dans les 4 semaines précédant la signature du consentement éclairé,
  4. ne subissez pas de corticothérapie aiguë ou de réduction progressive des stéroïdes.
• A des antécédents de convulsions autres que des convulsions fébriles isolées dans l'enfance ; a des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire datant de moins de 6 mois.
• A des épanchements (pleuraux, péricardiques ou ascites) nécessitant un drainage.
• A une pathologie oculaire susceptible de confondre l'observation d'EI oculaires potentiels.
• A une fièvre ≥38°C dans les 3 jours précédant la signature de l'ICF.
• A des antécédents de maladie auto-immune active ou passée, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie inflammatoire de l'intestin, le lupus érythémateux disséminé (LES), la spondylarthrite ankylosante, la sclérodermie ou la sclérose en plaques. A un trouble immunologique actif nécessitant une immunosuppression avec des stéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs (p. maladie. Les patients présentant une hyperthyroïdie contrôlée doivent être négatifs pour la thyroglobuline, les anticorps contre la peroxydase thyroïdienne et l'immunoglobuline stimulant la thyroïde avant l'administration du médicament d'essai.
• Antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec numération des lymphocytes T CD4+ (CD4+)
• Antécédents connus / sérologie positive pour l'hépatite B nécessitant un traitement antiviral actif (sauf si immunisation due à la vaccination ou à une infection naturelle résolue ou à moins d'une immunisation passive due à un traitement par immunoglobuline). Les patients avec une sérologie positive doivent avoir une charge virale du virus de l'hépatite B (VHB) inférieure à la limite de quantification.
• Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC); les patients ayant terminé un traitement antiviral curatif avec une charge virale VHC inférieure à la limite de quantification sont autorisés.
• A une hypersensibilité connue à un composant du produit médicamenteux BNT411 ou à un autre composé similaire.
• A une autre tumeur maligne primaire qui n'a pas été en rémission depuis au moins 2 ans, à l'exception de celles qui présentent un risque négligeable de métastases ou de décès (comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, un cancer localisé de la prostate) cancer ou carcinome canalaire in situ).

Autres comorbidités

• A des électrocardiogrammes (ECG) anormaux qui sont cliniquement significatifs, tels qu'un intervalle QT corrigé de Framingham > 480 ms.

• De l'avis de l'investigateur traitant, a des conditions concomitantes qui pourraient poser un risque médical indu ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai ; ces conditions incluent, mais ne sont pas limitées à :

  1. infection en cours ou active nécessitant un traitement antibiotique/antiviral/antifongique,
  2. insuffisance cardiaque congestive concomitante (New York Heart Association [NYHA] Functional Classification Class III ou IV),
  3. angine de poitrine instable concomitante,
  4. arythmie cardiaque concomitante nécessitant un traitement (hors fibrillation auriculaire asymptomatique),
  5. syndrome coronarien aigu au cours des 6 derniers mois,
  6. une maladie pulmonaire importante (essoufflement au repos ou lors d'un effort léger), due par exemple à une maladie pulmonaire obstructive sévère concomitante.
• A un handicap cognitif, psychologique ou psychosocial qui nuirait à la capacité du patient à recevoir une thérapie conformément au protocole ou affecterait négativement la capacité du patient à se conformer au processus de consentement éclairé, au protocole ou aux visites et procédures requises par le protocole.
• Est enceinte ou allaite.