A BNT411 biztonságossági, farmakokinetikai, farmakodinamikai és előzetes hatékonysági vizsgálata

Bevételi kritériumok:

Az 1A részhez:

• Szövettanilag igazolt szolid tumor (a citológia megengedett NSCLC, SCLC és hasnyálmirigyrák esetén), amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem áll rendelkezésre olyan standard terápia, amely valószínűleg klinikai előnyökkel járna, vagy olyan betegek, akik nem jelöltek ilyen elérhető terápiára.

Az 1B részhez:

• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt ES-SCLC (a Veterans Administration Lung Study Group [VALG] stádiumrendszere szerint), akik nem kaptak előzetesen kemoterápiát kiterjedt stádiumú betegség miatt.
• Az LS-SCLC gyógyító szándékával korábbi kemo-/sugárterápiával kezelteknek legalább 6 hónapig kezelésmentesnek kell lenniük az utolsó kemo-/sugárterápia óta.
• Nincs intersticiális tüdőbetegsége vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladása.

Mind az 1A, mind az 1B részhez

• Férfi és nő ≥ 18 éves.
• Alá kell írnia egy informált beleegyezési űrlapot (ICF), jelezve, hogy megérti a vizsgálat célját és az ahhoz szükséges eljárásokat, és hajlandó részt venni a vizsgálatban a vizsgálattal kapcsolatos értékelések vagy eljárások előtt.
• ECOG teljesítmény állapota 0 és 1 között.
• Mérhető betegség a RECIST 1.1 szerint.
• Albuminszint a szűréskor ≥30 g/l.
• Képes megkapni a próbakezelés első adagját a betegség utolsó dokumentált progressziójától számított 42 napon belül.

• Megfelelő véralvadási funkció a szűréskor, amelyet a következők határoznak meg:

  1. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő ≤ 1,5-szerese a normál felső határértékének (ULN; kivéve, ha olyan terápiás antikoagulánsokat alkalmaznak, amelyek értéke a terápiás ablakon belül van),
  2. Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (kivéve, ha olyan terápiás antikoagulánsokat alkalmaznak, amelyek értékei a terápiás ablakon belül vannak).

• Megfelelő hematológiai funkció a szűréskor, amelyet a következők határoznak meg:

  1. Fehérvérszám (WBC) ≥3 x 10^9/l
  2. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 10^9/l (a beteg nem használhat granulocita-kolónia-stimuláló faktort (G-CSF) vagy granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktort (GM-CSF) ezen WBC és ANC szintek eléréséhez),
  3. Thrombocytaszám ≥100 x 10^9/l,
  4. Hemoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dl (nem transzfúzióval vagy eritropoetinnel nem szabad elérni ezt a Hgb-szintet).

• Megfelelő májfunkció a szűréskor, amelyet a következők határoznak meg:

  1. Összes bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (vagy ≤ 2,0 mg/dl ismert Gilbert-szindrómás betegeknél),
  2. aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 x ULN; vagy ≤5-szöröse a felső határértéknek metasztatikus májbetegségben szenvedő betegeknél.

• Megfelelő veseműködés a szűréskor, amelyet a következők határoznak meg:

  a. Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) ≥60 ml/perc/1,73 m²- például a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) egyenletnek megfelelően: GFR = 186 × (SCr-1,154) × (életkor-0,203) (ahol az SCr, a szérum kreatinin szintje mg/dl-ben van kifejezve; szorozva 0,742-vel, ha a beteg nő; szorozva 1,212-vel, ha a beteg afro-amerikai (Levey et al., 1999).

• Képes részt venni a próbalátogatásokon a protokollban előírtak szerint.
• A fogamzóképes nők (WOCBP) szérum (béta-humán koriongonadotropin [béta-hCG]) tesztje/értéke negatív a szűréskor. A posztmenopauzás vagy tartósan sterilizált betegek reproduktív potenciállal nem rendelkezőnek tekinthetők.
• A WOCBP-nek bele kell egyeznie, hogy a teljes vizsgálat alatt, az utolsó BNT411 kezelést követő 6 hónapig nem adományoz petesejteket (petesejteket, petesejteket) asszisztált reprodukció céljából.
• A fogamzóképes nővel szexuálisan aktív férfinak, akit nem végeztek vazektómiával, bele kell egyeznie a fogamzásgátlás gátlási módszerének használatába, például óvszert spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal, vagy okkluzív kupakkal ellátott partnert. rekeszizom vagy méhnyak-/boltozatsapkák) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal, és a kísérlet ideje alatt és az utolsó BNT411 adag beérkezése után 6 hónapig minden férfi sem adhat spermát.
• Minden betegnek biztosítania kell egy FFPE-t (Formalin Fixed Paraffin Embedded) a legújabb elérhető archív daganatszövetből. Ha ilyen szövet nem biztosítható, a szponzor jóváhagyása szükséges a felvételhez.

Kizárási kritériumok:

Előzetes és egyidejű terápia:

• Korábban szisztémás terápiában részesült TLR7 agonistával.
• Kapott: sugárterápiát, kemoterápiát vagy molekulárisan célzott szereket vagy tirozin-kináz inhibitorokat a próbakezelés kezdetétől számított 2 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb); immunterápia/monoklonális antitestek a próbakezelés kezdetétől számított 3 héten belül; bármely élő vakcina a próbakezelés megkezdését követő 4 héten belül; nitrozoureák, antitest-gyógyszer konjugátumok vagy radioaktív izotópok a vizsgálati kezelés megkezdését követő 6 héten belül.
• Egyidejűleg szisztémás (orális vagy intravénás) szteroid kezelésben részesül >10 mg prednizonban vagy ennek megfelelője egy alapbetegség miatt.
• Egyidejűleg kapja a citokróm P450 enzimek erős inhibitorait vagy induktorait.
• Nagy műtéten esett át a BNT411 első adagja előtti 4 héten belül.
• Folyamatos vagy aktív fertőzése van, amely intravénás fertőzésellenes kezelést igényel, amelyet kevesebb mint két héttel a próbakezelés első adagja előtt adtak be.
• Bármely korábbi terápia vagy eljárás mellékhatásai vannak bármely olyan egészségügyi állapot esetében, amely nem gyógyult NCI CTCAE v.5 fokozatra ≤1.
• Bármilyen ellenjavallata van az atezolizumabnak, karboplatinnak vagy etopozidnak az USPI vagy az alkalmazási előírás 1B. részében leírtak szerint.

Egészségi állapot

• Új vagy növekvő agyi vagy leptomeningeális áttétek jelenlegi bizonyítékai a szűrés során. Azok a betegek, akiknek ismert agyi vagy leptomeningeális metasztázisai vannak, jogosultak lehetnek, ha:

  1. sugárkezelésen, műtéten vagy sztereotaxiás műtéten esett át agyi vagy leptomeningeális áttétek miatt,
  2. nincsenek neurológiai tünetei (kivéve a ≤2. fokozatú neuropátiát),
  3. stabil agyi vagy leptomeningeális betegsége van a CT- vagy MRI-vizsgálaton a beleegyezés aláírása előtt 4 héten belül,
  4. nem részesülnek akut kortikoszteroid kezelésben vagy szteroid fokozatos kezelésben.
• A kórelőzményében más görcsrohamok fordultak elő, mint az izolált lázas rohamok gyermekkorban; kevesebb, mint 6 hónapja volt cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham.
• Kifolyása van (pleurális, szívburok vagy ascites), amely vízelvezetést igényel.
• Szempatológiája valószínűleg megzavarja a lehetséges szemmel kapcsolatos nemkívánatos események megfigyelését.
• ≥38°C-os láza van az ICF aláírása előtt 3 napon belül.
• A kórelőzményében aktív vagy múltbéli autoimmun betegség szerepel, beleértve, de nem kizárólagosan, a gyulladásos bélbetegséget, a szisztémás lupus erythematosust (SLE), a spondylitis ankylopoetikáját, a szklerodermát vagy a sclerosis multiplexet. Bármilyen aktív immunológiai rendellenessége van, amely szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel (pl. azatioprin, ciklosporin A) történő immunszuppressziót igényel, kivéve azokat a betegeket, akik izolált vitiligo-ban, gyermekkori asztmában vagy atópiás dermatitisben, kontrollált hypoadrenalizmusban vagy hypopituitarizmusban szenvednek, valamint euthyreosisban szenvedő betegeknél, akiknek kórtörténetében szerepel betegség. A kontrollált hyperthyreosisban szenvedő betegeknek negatívnak kell lenniük a tiroglobulinra, a pajzsmirigy-peroxidáz antitestekre és a pajzsmirigy-stimuláló immunglobulinra a próbagyógyszer beadása előtt.
• Ismert szeropozitivitás a humán immundeficiencia vírussal (HIV) szemben CD4+ T-sejt (CD4+) számmal
• Aktív vírusellenes terápiát igénylő hepatitis B ismert kórelőzménye/pozitív szerológiája (kivéve, ha immunis az oltás vagy a természetes fertőzés miatt megszűnt, vagy ha nem az immunglobulin-terápia miatti passzív immunizálás). A pozitív szerológiájú betegeknél a Hepatitis B vírus (HBV) vírusterhelésének a mennyiségi meghatározási határ alatt kell lennie.
• Aktív Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés; A számszerűsítési határ alatti HCV vírusterheléssel rendelkező kuratív antivirális kezelést befejező betegek engedélyezettek.
• Ismert túlérzékenysége van a BNT411 gyógyszerkészítmény valamely összetevőjével vagy más hasonló vegyülettel szemben.
• Más elsődleges rosszindulatú daganata van, amely legalább 2 éve nem volt remisszióban, kivéve azokat, akiknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halál kockázata (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, lokalizált prosztatarák rák vagy duktális karcinóma in situ).

Egyéb társbetegségek

• Rendellenes elektrokardiogramjai (EKG-jei) vannak, amelyek klinikailag jelentősek, például Framingham-korrigált QT-intervallum >480 ms.

• A kezelő vizsgáló véleménye szerint olyan egyidejű állapota van, amely indokolatlan egészségügyi kockázatot jelenthet, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését; ezek a feltételek magukban foglalják, de nem kizárólagosan:

  1. folyamatban lévő vagy aktív fertőzés, amely antibiotikus/vírusellenes/gombaellenes kezelést igényel,
  2. egyidejű pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] funkcionális besorolása, III. vagy IV. osztály),
  3. egyidejű instabil angina,
  4. kezelést igénylő egyidejű szívritmuszavar (kivéve a tünetmentes pitvarfibrillációt),
  5. akut koszorúér-szindróma az elmúlt 6 hónapban,
  6. jelentős tüdőbetegség (légzési elégtelenség nyugalomban vagy enyhe terheléskor), például egyidejű súlyos obstruktív tüdőbetegség miatt.
• Kognitív, pszichológiai vagy pszichoszociális akadálya van, amely rontaná a beteg azon képességét, hogy a protokollnak megfelelő terápiában részesüljön, vagy hátrányosan befolyásolja a beteg azon képességét, hogy megfeleljen a tájékoztatáson alapuló beleegyezési folyamatnak, protokollnak vagy a protokoll által megkövetelt látogatásoknak és eljárásoknak.
• Terhes vagy szoptat.