Ensayo de seguridad, farmacocinética, farmacodinámica y eficacia preliminar de BNT411

Criterios de inclusión:

Para la Parte 1A:

• Tumor sólido histológicamente confirmado (se permite la citología para NSCLC, SCLC y cáncer de páncreas) que es metastásico o no resecable y para el cual no existe una terapia estándar disponible que probablemente confiera un beneficio clínico, o pacientes que no son candidatos para dicha terapia disponible.

Para la Parte 1B:

• ES-SCLC confirmado histológica o citológicamente (según el sistema de estadificación del Grupo de estudio pulmonar de la Administración de Veteranos [VALG]) que no recibió quimioterapia previa para la enfermedad en etapa extensa.
• Aquellos tratados con quimioterapia/radioterapia previa con intención curativa para LS-SCLC deben estar libres de tratamiento durante al menos 6 meses desde la última quimioterapia/radioterapia.
• No tiene enfermedad pulmonar intersticial ni neumonitis activa no infecciosa.

Tanto para la Parte 1A como para la Parte 1B

• Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad.
• Debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) que indique que él o ella comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el ensayo y está dispuesto a participar en el ensayo antes de cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el ensayo.
• Estado funcional ECOG de 0 a 1.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Nivel de albúmina en la selección ≥30 g/L.
• Capaz de recibir la primera administración del tratamiento de prueba dentro de los 42 días desde la última progresión documentada de la enfermedad.

• Función de coagulación adecuada en la selección según lo determinado por:

  1. Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN; a menos que esté tomando anticoagulantes terapéuticos con valores dentro de la ventana terapéutica),
  2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (a menos que esté bajo anticoagulantes terapéuticos con valores dentro de la ventana terapéutica).

• Función hematológica adecuada en la selección según lo determinado por:

  1. Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥3 x 10^9/L
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5 x 10^9/L (el paciente no puede usar el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) para lograr estos niveles de WBC y ANC),
  3. Recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/L,
  4. Hemoglobina (Hgb) ≥9.0 g/dL (no se puede transfundir ni usar eritropoyetina para obtener este nivel de Hgb).

• Función hepática adecuada en la selección según lo determinado por:

  1. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL (o ≤ 2,0 mg/dL para pacientes con síndrome de Gilbert conocido),
  2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN; o ≤5 x LSN en pacientes con enfermedad hepática metastásica.

• Función renal adecuada en la selección según lo determinado por:

  una. Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥60 ml/min/1,73 m²- p. ej., según la ecuación abreviada de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD): GFR = 186 × (SCr-1.154) × (edad-0.203) (donde SCr, el nivel de creatinina sérica, se expresa en mg/dL; multiplicado por 0,742 si el paciente es mujer; multiplicado por 1,212, si el paciente es afroamericano (Levey et al., 1999).

• Capaz de asistir a las visitas de prueba según lo requiera el protocolo.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba/valor sérico negativo (gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG]) en la selección. Se puede considerar que los pacientes posmenopáusicos o esterilizados permanentemente no tienen potencial reproductivo.
• WOCBP debe comprometerse a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante todo el ensayo, hasta 6 meses después del último tratamiento con BNT411.
• Un hombre que es sexualmente activo con una mujer en edad fértil y que no se ha sometido a una vasectomía debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o pareja con capuchón oclusivo ( diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida, y todos los hombres tampoco deben donar esperma durante el ensayo y durante 6 meses después de recibir la última dosis de BNT411.
• Todos los pacientes deben proporcionar un FFPE (incrustado en parafina fijado en formalina) del último tejido tumoral de archivo disponible. Si no se puede proporcionar dicho tejido, se necesita la aprobación de inscripción del patrocinador.

Criterio de exclusión:

Terapia previa y concomitante:

• Ha recibido terapia sistémica previa con un agonista de TLR7.
• Ha estado recibiendo: radioterapia, quimioterapia o agentes dirigidos molecularmente o inhibidores de la tirosina quinasa dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) desde el inicio del tratamiento de prueba; inmunoterapia/anticuerpos monoclonales dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento de prueba; cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento de prueba; nitrosoureas, conjugados de anticuerpo-fármaco o isótopos radiactivos dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento de prueba.
• Recibe terapia con esteroides sistémicos (orales o intravenosos) concurrente >10 mg de prednisona al día o su equivalente para una condición subyacente.
• Recibe inhibidores o inductores fuertes concurrentes de las enzimas del citocromo P450.
• Se ha sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de BNT411.
• Tiene una infección en curso o activa que requiere tratamiento intravenoso con terapia antiinfecciosa que se administró menos de dos semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene efectos secundarios de cualquier terapia o procedimiento anterior para cualquier condición médica que no se recuperó al grado ≤1 de NCI CTCAE v.5.
• Tiene alguna contraindicación para atezolizumab, carboplatino o etopósido según USPI o SmPC en la Parte 1B.

Condiciones médicas

• Evidencia actual de metástasis cerebrales o leptomeníngeas nuevas o en crecimiento durante la detección. Los pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas pueden ser elegibles si:

  1. recibió radioterapia, cirugía o cirugía estereotáctica para el cerebro o metástasis leptomeníngeas,
  2. no tener síntomas neurológicos (excluyendo neuropatía de grado ≤2),
  3. tiene enfermedad cerebral o leptomeníngea estable en la tomografía computarizada o resonancia magnética dentro de las 4 semanas antes de firmar el consentimiento informado,
  4. no están recibiendo terapia aguda con corticosteroides o reducción gradual de esteroides.
• Tiene antecedentes de convulsiones distintas de las convulsiones febriles aisladas en la infancia; tiene antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio hace menos de 6 meses.
• Tiene derrames (pleurales, pericárdicos o de ascitis) que requieren drenaje.
• Tiene una patología ocular que probablemente confunda la observación de posibles EA oculares.
• Tiene fiebre ≥38°C en los 3 días anteriores a la firma de la CIF.
• Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune activa o pasada que incluye, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico (LES), espondilitis anquilosante, esclerodermia o esclerosis múltiple. Tiene algún trastorno inmunológico activo que requiera inmunosupresión con esteroides u otros agentes inmunosupresores (p. ej., azatioprina, ciclosporina A) con la excepción de pacientes con vitíligo aislado, asma infantil resuelta o dermatitis atópica, hipoadrenalismo o hipopituitarismo controlados y pacientes eutiroideos con antecedentes de enfermedad de Graves. enfermedad. Los pacientes con hipertiroidismo controlado deben ser negativos para tiroglobulina, anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea e inmunoglobulina estimulante de la tiroides antes de la administración del fármaco de prueba.
• Antecedentes conocidos de seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con recuentos de células T CD4+ (CD4+)
• Historial conocido/serología positiva para hepatitis B que requiera terapia antiviral activa (a menos que sea inmune debido a vacunación o infección natural resuelta o a menos que sea inmunización pasiva debido a terapia con inmunoglobulina). Los pacientes con serología positiva deben tener carga viral del virus de la Hepatitis B (VHB) por debajo del límite de cuantificación.
• Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC); Se admiten pacientes que hayan completado el tratamiento antiviral curativo con carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación.
• Tiene una hipersensibilidad conocida a un componente del producto farmacéutico BNT411 u otro compuesto similar.
• Tiene otra neoplasia maligna primaria que no ha estado en remisión durante al menos 2 años, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado). cáncer o carcinoma ductal in situ).

Otras comorbilidades

• Tiene electrocardiogramas (ECG) anormales que son clínicamente significativos, como un intervalo QT corregido por Framingham >480 ms.

• En la opinión del investigador tratante, tiene cualquier condición concurrente que podría representar un riesgo médico indebido o interferir con la interpretación de los resultados del ensayo; estas condiciones incluyen, pero no se limitan a:

  1. infección en curso o activa que requiere tratamiento con antibióticos/antivirales/antimicóticos,
  2. insuficiencia cardíaca congestiva concurrente (clasificación funcional clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]),
  3. angina inestable concurrente,
  4. arritmia cardíaca concurrente que requiere tratamiento (excluyendo fibrilación auricular asintomática),
  5. síndrome coronario agudo en los últimos 6 meses,
  6. enfermedad pulmonar significativa (dificultad para respirar en reposo o con un esfuerzo leve), por ejemplo, debido a una enfermedad pulmonar obstructiva grave concurrente.
• Tiene un impedimento cognitivo, psicológico o psicosocial que afectaría la capacidad del paciente para recibir terapia de acuerdo con el protocolo o afectaría negativamente la capacidad del paciente para cumplir con el proceso de consentimiento informado, el protocolo o las visitas y procedimientos requeridos por el protocolo.
• Está embarazada o amamantando.