Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und vorläufige Wirksamkeitsstudie von BNT411

Einschlusskriterien:

Für Teil 1A:

• Histologisch bestätigter solider Tumor (Zytologie ist für NSCLC, SCLC und Bauchspeicheldrüsenkrebs zulässig), der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den es keine verfügbare Standardtherapie gibt, die wahrscheinlich einen klinischen Nutzen bringt, oder Patienten, die keine Kandidaten für eine solche verfügbare Therapie sind.

Für Teil 1B:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes ES-SCLC (gemäß dem Staging-System der Veterans Administration Lung Study Group [VALG]), das keine vorherige Chemotherapie für eine Erkrankung im ausgedehnten Stadium erhalten hat.
• Diejenigen, die mit vorheriger Chemo-/Strahlentherapie mit kurativer Absicht für LS-SCLC behandelt wurden, sollten für mindestens 6 Monate seit der letzten Chemo-/Strahlentherapie behandlungsfrei sein.
• Hat keine interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.

Sowohl für Teil 1A als auch für Teil 1B

• Männlich und weiblich ≥ 18 Jahre alt.
• Muss eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen, bevor studienbezogene Bewertungen oder Verfahren durchgeführt werden.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1.
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1.
• Albuminspiegel beim Screening ≥30 g/L.
• Kann die erste Verabreichung der Studienbehandlung innerhalb von 42 Tagen nach dem letzten dokumentierten Fortschreiten der Krankheit erhalten.

• Angemessene Gerinnungsfunktion beim Screening, bestimmt durch:

  1. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN; außer bei therapeutischen Antikoagulanzien mit Werten innerhalb des therapeutischen Fensters),
  2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (außer bei therapeutischen Antikoagulanzien mit Werten innerhalb des therapeutischen Fensters).

• Angemessene hämatologische Funktion beim Screening, bestimmt durch:

  1. Weißes Blutbild (WBC) ≥3 x 10^9/L
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (der Patient darf keinen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) verwenden, um diese Leukozyten- und ANC-Werte zu erreichen),
  3. Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/l,
  4. Hämoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dl (darf Erythropoietin nicht transfundieren oder verwenden, um diesen Hgb-Wert zu erhalten).

• Angemessene Leberfunktion beim Screening, bestimmt durch:

  1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl (oder ≤ 2,0 mg/dl bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom),
  2. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN; oder ≤5 x ULN bei Patienten mit metastasierter Lebererkrankung.

• Angemessene Nierenfunktion beim Screening, bestimmt durch:

  a. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m²- z. B. gemäß der abgekürzten Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Gleichung: GFR = 186 × (SCr-1.154) × (Alter-0,203) (wobei SCr, der Serumkreatininspiegel, in mg/dL ausgedrückt wird; multipliziert mit 0,742, wenn der Patient weiblich ist; multipliziert mit 1,212, wenn der Patient Afroamerikaner ist (Levey et al., 1999).

• Kann gemäß Protokoll an Probebesuchen teilnehmen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening einen negativen Serumtest (beta-humanes Choriongonadotropin [beta-hCG]) aufweisen. Patienten, die postmenopausal oder dauerhaft sterilisiert sind, können als nicht reproduktionsfähig betrachtet werden.
• WOCBP muss zustimmen, während der gesamten Studie bis 6 Monate nach der letzten Behandlung mit BNT411 keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
• Ein Mann, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist und sich keiner Vasektomie unterzogen hat, muss einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zustimmen, z. B. entweder Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen oder Partner mit Verschlusskappe ( Diaphragma oder Cervix-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen, und alle Männer dürfen während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis von BNT411 kein Sperma spenden.
• Alle Patienten müssen ein FFPE (Formalin Fixed Paraffin Embedded) aus dem neuesten verfügbaren archivierten Tumorgewebe vorlegen. Wenn ein solches Gewebe nicht zur Verfügung gestellt werden kann, ist die Zustimmung des Sponsors zur Einschreibung erforderlich.

Ausschlusskriterien:

Vor- und Begleittherapie:

• Hat eine vorherige systemische Therapie mit einem TLR7-Agonisten erhalten.
• Hat erhalten: Strahlentherapie, Chemotherapie oder molekular zielgerichtete Wirkstoffe oder Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) nach Beginn der Studienbehandlung; Immuntherapie/monoklonale Antikörper innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; jeder Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; Nitrosoharnstoffe, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate oder radioaktive Isotope innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Erhält gleichzeitig eine systemische (orale oder intravenöse) Steroidtherapie > 10 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent für eine zugrunde liegende Erkrankung.
• Erhält gleichzeitig starke Inhibitoren oder Induktoren der Cytochrom-P450-Enzyme.
• Hat sich in den 4 Wochen vor der ersten Dosis von BNT411 einer größeren Operation unterzogen.
• Hat eine anhaltende oder aktive Infektion, die eine intravenöse Behandlung mit einer antiinfektiösen Therapie erfordert, die weniger als zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht wurde.
• Hat Nebenwirkungen einer früheren Therapie oder Verfahren für einen medizinischen Zustand, der sich nicht auf NCI CTCAE v.5 Grad ≤ 1 erholt hat.
• Hat eine Kontraindikation für Atezolizumab, Carboplatin oder Etoposid gemäß USPI oder SmPC in Teil 1B.

Krankheiten

• Aktuelle Hinweise auf neue oder wachsende Hirn- oder leptomeningeale Metastasen während des Screenings. Patienten mit bekannten Hirn- oder leptomeningealen Metastasen können in Frage kommen, wenn sie:

  1. Strahlentherapie, Operation oder stereotaktische Operation des Gehirns oder leptomeningeale Metastasen hatten,
  2. keine neurologischen Symptome haben (außer Neuropathie Grad ≤2),
  3. innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung eine stabile Gehirn- oder leptomeningeale Erkrankung auf dem CT- oder MRT-Scan haben,
  4. sich keiner akuten Kortikosteroidtherapie oder Steroidausschleichung unterziehen.
• Hatte andere Anfälle als isolierte Fieberkrämpfe in der Kindheit; hat eine Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer transitorischen ischämischen Attacke vor weniger als 6 Monaten.
• Hat Ergüsse (Pleural, Perikard oder Aszites), die eine Drainage erfordern.
• Hat eine Augenpathologie, die die Beobachtung potenzieller okulärer UE verfälschen könnte.
• Hat innerhalb von 3 Tagen vor Unterzeichnung des ICF Fieber ≥38°C.
• Hat eine aktive oder vergangene Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, systemischen Lupus erythematodes (SLE), Spondylitis ankylosans, Sklerodermie oder Multiple Sklerose. Hat eine aktive immunologische Störung, die eine Immunsuppression mit Steroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln (z. B. Azathioprin, Cyclosporin A) erfordert, mit Ausnahme von Patienten mit isolierter Vitiligo, abgeklungenem Asthma oder atopischer Dermatitis im Kindesalter, kontrolliertem Hypoadrenalismus oder Hypopituitarismus und euthyreoten Patienten mit einer Vorgeschichte von Graves Krankheit. Patienten mit kontrollierter Hyperthyreose müssen vor Verabreichung des Studienmedikaments negativ auf Thyreoglobulin, Schilddrüsenperoxidase-Antikörper und Schilddrüsen-stimulierendes Immunglobulin sein.
• Bekannte Vorgeschichte von Seropositivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) mit CD4+ T-Zell (CD4+) Anzahl
• Bekannte Anamnese/positive Serologie für Hepatitis B, die eine aktive antivirale Therapie erfordert (sofern nicht aufgrund einer Impfung oder einer abgeheilten natürlichen Infektion immun oder es sei denn, es handelt sich um eine passive Immunisierung aufgrund einer Immunglobulintherapie). Bei Patienten mit positiver Serologie muss die Viruslast des Hepatitis-B-Virus (HBV) unter der Bestimmungsgrenze liegen.
• Aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV); Patienten, die eine kurative antivirale Behandlung mit einer HCV-Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze abgeschlossen haben, sind zugelassen.
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Arzneimittels BNT411 oder eine andere ähnliche Verbindung.
• Hat eine andere primäre Malignität, die seit mindestens 2 Jahren nicht in Remission ist, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (wie z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierte Prostata). Krebs oder duktales Karzinom in situ).

Andere Komorbiditäten

• Hat anormale Elektrokardiogramme (EKGs), die klinisch signifikant sind, wie z. B. Framingham-korrigiertes QT-Intervall > 480 ms.

• Hat nach Meinung des behandelnden Prüfarztes gleichzeitige Erkrankungen, die ein unangemessenes medizinisches Risiko darstellen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten; Diese Bedingungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf:

  1. laufende oder aktive Infektion, die eine antibiotische/antivirale/antimykotische Therapie erfordert,
  2. gleichzeitige kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Functional Classification Class III oder IV),
  3. gleichzeitige instabile Angina,
  4. gleichzeitige behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen (ausgenommen asymptomatisches Vorhofflimmern),
  5. akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 6 Monate,
  6. erhebliche Lungenerkrankung (Kurzatmigkeit in Ruhe oder bei leichter Belastung), beispielsweise durch gleichzeitige schwere obstruktive Lungenerkrankung.
• Hat eine kognitive, psychologische oder psychosoziale Behinderung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Therapie gemäß dem Protokoll zu erhalten, oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, den Einwilligungsprozess, das Protokoll oder die vom Protokoll vorgeschriebenen Besuche und Verfahren einzuhalten.
• Schwanger ist oder stillt.