Säkerhet, farmakokinetik, farmakodynamik och preliminär effektprövning av BNT411

Inklusionskriterier:

För del 1A:

• Histologiskt bekräftad solid tumör (cytologi är tillåten för NSCLC, SCLC och pankreascancer) som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken det inte finns någon tillgänglig standardterapi som sannolikt ger klinisk nytta, eller patienter som inte är kandidater för sådan tillgänglig terapi.

För del 1B:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad ES-SCLC (enligt Veterans Administration Lung Study Group [VALG] stadiesystem) som inte fått någon tidigare kemoterapi för omfattande sjukdomsstadium.
• De som behandlats med tidigare kemo-/strålbehandling med kurativ avsikt för LS-SCLC bör vara behandlingsfria i minst 6 månader sedan senaste kemo-/strålbehandlingen.
• Har ingen interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.

För både del 1A och del 1B

• Man och kvinna ≥ 18 år.
• Måste underteckna ett formulär för informerat samtycke (ICF) som anger att han eller hon förstår syftet med och förfaranden som krävs för prövningen och är villig att delta i prövningen före eventuella prövningsrelaterade bedömningar eller procedurer.
• ECOG-prestandastatus på 0 till 1.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.
• Albuminnivå vid screening ≥30 g/L.
• Kan ta emot den första administreringen av försöksbehandling inom 42 dagar från den senast dokumenterade sjukdomsprogressionen.

• Adekvat koagulationsfunktion vid screening som bestäms av:

  1. Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN; såvida inte på terapeutiska antikoagulantia med värden inom det terapeutiska fönstret),
  2. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (såvida inte på terapeutiska antikoagulantia med värden inom terapeutiskt fönster).

• Adekvat hematologisk funktion vid screening som bestäms av:

  1. Vitt blodvärde (WBC) ≥3 x 10^9/L
  2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 10^9/L (patienten får inte använda granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF) eller granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) för att uppnå dessa WBC- och ANC-nivåer),
  3. Trombocytantal ≥100 x 10^9/L,
  4. Hemoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dL (får inte transfundera eller använda erytropoietin för att uppnå denna Hgb-nivå).

• Adekvat leverfunktion vid screening som bestäms av:

  1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (eller ≤ 2,0 mg/dL för patienter med känt Gilberts syndrom),
  2. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 x ULN; eller ≤5 x ULN hos patienter med metastaserad leversjukdom.

• Tillräcklig njurfunktion vid screening som bestäms av:

  a. Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m²- t.ex. enligt den förkortade ekvationen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD): GFR = 186 × (SCr-1,154) × (ålder-0,203) (där SCr, serumkreatininnivån, uttrycks i mg/dL; multiplicerat med 0,742 om patienten är kvinna; multiplicerat med 1,212, om patienten är afroamerikansk (Levey et al., 1999).

• Kunna närvara vid provbesök enligt protokollet.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum (beta-humant koriongonadotropin [beta-hCG]) test/värde vid screening. Patienter som är postmenopausala eller permanent steriliserade kan anses sakna reproduktionspotential.
• WOCBP måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) för assisterad reproduktion under hela försöket, förrän 6 månader efter senaste BNT411-behandling.
• En man som är sexuellt aktiv med en kvinna i fertil ålder och inte har genomgått en vasektomi måste gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel, t.ex. antingen kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium eller partner med ocklusiv lock ( diafragma eller livmoderhals-/valvkapsyler) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium, och alla män får inte heller donera spermier under försöket och under 6 månader efter att de fått den sista dosen av BNT411.
• Alla patienter måste tillhandahålla en FFPE (Formalin Fixed Paraffin Embedded) från den senaste tillgängliga arkivtumörvävnaden. Om sådan vävnad inte kan tillhandahållas krävs sponsorns godkännande av registreringen.

Exklusions kriterier:

Tidigare och samtidig terapi:

• Har tidigare fått systemisk behandling med en TLR7-agonist.
• Har fått: strålbehandling, kemoterapi eller molekylärt inriktade medel eller tyrosinkinashämmare inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) efter starten av försöksbehandlingen; immunterapi/monoklonala antikroppar inom 3 veckor efter start av försöksbehandling; alla levande vacciner inom 4 veckor efter påbörjad försöksbehandling; nitrosoureas, antikroppsläkemedelskonjugat eller radioaktiva isotoper inom 6 veckor efter påbörjad försöksbehandling.
• Får samtidig systemisk (oral eller intravenös) steroidbehandling >10 mg prednison dagligen eller motsvarande för ett underliggande tillstånd.
• Får samtidigt starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450-enzymerna.
• Har genomgått en större operation inom 4 veckor före den första dosen av BNT411.
• Har en pågående eller aktiv infektion som kräver intravenös behandling med anti-infektionsbehandling som har administrerats mindre än två veckor före första dos av försöksbehandling.
• Har biverkningar av någon tidigare terapi eller procedurer för något medicinskt tillstånd som inte återhämtat sig till NCI CTCAE v.5 grad ≤1.
• Har någon kontraindikation mot atezolizumab, karboplatin eller etoposid enligt USPI eller produktresumén i del 1B.

Medicinska tillstånd

• Aktuella bevis på nya eller växande hjärn- eller leptomeningeala metastaser under screening. Patienter med kända hjärn- eller leptomeningeala metastaser kan vara berättigade om de:

  1. genomgått strålbehandling, operation eller stereotaktisk operation för hjärnan eller leptomeningeala metastaser,
  2. har inga neurologiska symtom (exklusive neuropati av grad ≤2),
  3. har stabil hjärn- eller leptomeningeal sjukdom på CT- eller MRI-skanning inom 4 veckor innan det informerade samtycket undertecknas,
  4. inte genomgår akut kortikosteroidbehandling eller nedtrappning av steroider.
• Har en historia av andra krampanfall än isolerade feberkramper i barndomen; har en historia av en cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack för mindre än 6 månader sedan.
• Har utgjutningar (pleural, perikardiell eller ascites) som kräver dränering.
• Har ögonpatologi som kan förvirra observation av potentiella okulära biverkningar.
• Har feber ≥38°C inom 3 dagar innan undertecknande av ICF.
• Har en historia av aktiv eller tidigare autoimmun sjukdom inklusive men inte begränsat till inflammatorisk tarmsjukdom, systemisk lupus erythematosus (SLE), ankyloserande spondylit, sklerodermi eller multipel skleros. Har någon aktiv immunologisk störning som kräver immunsuppression med steroider eller andra immunsuppressiva medel (t.ex. azatioprin, ciklosporin A) med undantag för patienter med isolerad vitiligo, försvunnit barndomsastma eller atopisk dermatit, kontrollerad hypoadrenalism eller hypopituitarism, och euthyroidpatienter med en anamnes på gravöra. sjukdom. Patienter med kontrollerad hypertyreos måste vara negativa för tyroglobulin, sköldkörtelperoxidasantikroppar och sköldkörtelstimulerande immunglobulin före administrering av läkemedel.
• Känd historia av seropositivitet för humant immunbristvirus (HIV) med CD4+ T-cell (CD4+) räkningar
• Känd historia/positiv serologi för hepatit B som kräver aktiv antiviral terapi (såvida inte immun på grund av vaccination eller löst naturlig infektion eller såvida inte passiv immunisering på grund av immunglobulinterapi). Patienter med positiv serologi måste ha en virusmängd för Hepatit B-virus (HBV) under kvantifieringsgränsen.
• infektion med aktivt hepatit C-virus (HCV); patienter som har avslutat kurativ antiviral behandling med HCV-virusmängd under kvantifieringsgränsen är tillåtna.
• Har en känd överkänslighet mot en komponent i läkemedelsprodukten BNT411 eller någon annan liknande förening.
• Har en annan primär malignitet som inte har varit i remission på minst 2 år, med undantag för de med en försumbar risk för metastaser eller dödsfall (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcellshudcancer, lokaliserad prostata cancer eller duktalt karcinom in situ).

Andra samsjukligheter

• Har onormala elektrokardiogram (EKG) som är kliniskt signifikanta, såsom Framingham-korrigerat QT-intervall >480 ms.

• Enligt den behandlande utredaren, har några samtidiga tillstånd som skulle kunna utgöra en onödig medicinsk fara eller störa tolkningen av försöksresultaten; dessa villkor inkluderar, men är inte begränsade till:

  1. pågående eller aktiv infektion som kräver antibiotika/antiviral/svampbehandling,
  2. samtidig kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] Funktionsklass III eller IV),
  3. samtidig instabil angina,
  4. samtidig hjärtarytmi som kräver behandling (exklusive asymtomatiskt förmaksflimmer),
  5. akut koronarsyndrom under de senaste 6 månaderna,
  6. betydande lungsjukdom (andnöd i vila eller vid lindrig ansträngning) till exempel på grund av samtidig svår obstruktiv lungsjukdom.
• Har en kognitiv, psykologisk eller psykosocial funktionsnedsättning som skulle försämra patientens förmåga att få terapi enligt protokollet eller negativt påverka patientens förmåga att följa processen för informerat samtycke, protokoll eller protokoll som krävs för besök och procedurer.
• Är gravid eller ammar.