BDB001-102: Aumento della dose in aperto di BDB001 in combinazione con atezolizumab (EIK1001)

Inclusione

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Avere 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
2. - Soggetti con tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente che hanno progressione della malattia dopo il trattamento con tutte le terapie disponibili per la malattia metastatica che sono note per conferire beneficio clinico, o sono intolleranti al trattamento o rifiutano il trattamento standard. Nota: non c'è limite al numero di regimi di trattamento precedenti
3. Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo

4. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP)
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
   3. Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno, se usato in modo coerente e corretto)
5. Evidenza di malattia progressiva (PD) entro 3 mesi dalla firma del modulo di consenso informato
6. - Avere una malattia misurabile con almeno 1 lesione che soddisfi i criteri misurabili per irRECIST come valutato dal ricercatore / radiologia del sito locale. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni
7. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2
8. Aspettativa di vita minima di 3 mesi

9. Avere un'adeguata funzionalità degli organi. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

   • Ematologico: ANC ≥1500/µL; Piastrine ≥100 000/µL; Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L
   • Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 volte l'ULN o clearance della creatinina stimata ≥ 60 mL/min (formula di Cockcroft e Gault [http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/])
   • Epatico: bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN o bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN; AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
   • Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Recupero (al basale o al grado 1 o inferiore) da precedenti tossicità correlate al trattamento eccetto l'alopecia. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
11. Capacità di rispettare il trattamento, il monitoraggio di laboratorio e le visite cliniche richieste
12. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione

Esclusione

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Una donna in età fertile che ha un test di gravidanza sulle urine positivo (ad es. entro 72 ore) prima del trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
2. Precedente esposizione ad agonisti TLR 7, come GS-9620, imiquimod, TMX 101, resiquimod, MEDI9197 e 825A, o agonisti TLR 9 come SD-101, tilsotolimod (IMO-2125), MGN1703, GNKG168, DUK-CPG- 001 e CMP-001 per il trattamento del tumore solido il soggetto è attualmente in fase di valutazione per il trattamento con BDB001.
3. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T come CTLA-4, OX40 e CD137, ed è stato interrotto da quel trattamento a causa di un irAE di grado 3 o superiore.
4. - Ricevuto una precedente terapia per tumori maligni entro 21 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio, inclusi eventuali agenti sperimentali (diversi da BDB001), chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o ormonale. I soggetti che ricevono interferoni sistemici o IL-2 devono aver interrotto il farmaco 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio perché questi farmaci potrebbero potenzialmente aumentare il rischio di condizioni autoimmuni se somministrati in combinazione con atezolizumab. I soggetti che ricevono nitrosouree o mitomicina C devono aver interrotto il farmaco 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
5. I soggetti che ricevono un inibitore RANKL come denosumab prima dell'arruolamento devono essere disposti e idonei a ricevere invece un bifosfonato; denosumab potrebbe potenzialmente alterare l'attività e la sicurezza di atezolizumab.
6. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
7. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale
8. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
9. Attualmente in trattamento con farmaci noti per essere forti inibitori di CYP1A e CYP3A e induttori forti/moderati di CYP1A e CYP3A
10. Ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo Sponsor.
11. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorsi 21 giorni dall'ultima dose del precedente agente sperimentale
12. Anamnesi negli ultimi 6 mesi di insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto miocardico acuto, angina pectoris, aritmia incontrollata, sindromi coronariche acute, posizionamento di stent, ipertensione incontrollata
13. Valore dell'intervallo QTc > 470 msec (utilizzando la correzione di Fridericia)
14. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multigated (MUGA)
15. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (Kim 2017). La risonanza magnetica cerebrale è preferita per documentare la stabilità delle metastasi cerebrali esistenti. Se la risonanza magnetica è controindicata dal punto di vista medico, la TC con mezzo di contrasto è un'alternativa accettabile.
16. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) ad atezolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
17. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
18. Epatite attiva nota A, B o C. I soggetti che sono HBsAg+ e hanno un carico di DNA <2000 UI/mL (104 copie/mL) sono idonei a partecipare allo studio a condizione che soddisfino i criteri di inclusione di ALT e bilirubina.
19. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa, cancro cervicale in situ, cancro alla prostata che non viene trattato attivamente e tumori maligni che sono stati trattati con chirurgia curativa e non si sono ripresentati.
20. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
21. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
22. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio
23. - È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
24. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico
25. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
26. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso
27. Storia di malattia polmonare interstiziale