BDB001-102: Open Label dosiseskalering af BDB001 i kombination med Atezolizumab

Inklusion

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Vær 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
2. Individer med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som har sygdomsprogression efter behandling med alle tilgængelige terapier for metastatisk sygdom, som vides at give klinisk fordel, eller er intolerante over for behandling, eller nægter standardbehandling. Bemærk: der er ingen grænse for antallet af tidligere behandlingsregimer
3. En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode

4. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP)
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
   3. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året, når den bruges konsekvent og korrekt)
5. Bevis for progressiv sygdom (PD) inden for 3 måneder efter underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring
6. Har målbar sygdom med mindst 1 læsion, der opfylder målbare kriterier pr. irRECIST som vurderet af den lokale undersøgelsessted/radiologi. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at være målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0 - 2
8. Minimum forventet levetid på 3 måneder

9. Har tilstrækkelig organfunktion. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

   • Hæmatologisk: ANC ≥1500/µL; Blodplader ≥100 000/µL; Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L
   • Nyre: serumkreatinin ≤ 1,5 gange ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 mL/min (Cockcroft og Gault formel [http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/])
   • Hepatisk: Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN eller direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN; AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
   • Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Genopretning (til baseline eller til grad 1 eller mindre) fra tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter undtagen alopeci. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede. Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
11. Evne til at overholde behandling, laboratorieovervågning og nødvendige klinikbesøg
12. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget

Undtagelse

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. En kvinde af børnebærende potentiale, som har en positiv uringraviditetstest (f.eks. inden for 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
2. Tidligere eksponering for TLR 7-agonister, såsom GS-9620, imiquimod, TMX 101, resiquimod, MEDI9197 og 825A, eller TLR 9-agonister såsom SD-101, tilsotolimod (IMO-2125), MGN1703, DNKUKG-168 001 og CMP-001 til behandling af den solide tumor, hvor individet i øjeblikket vurderes til behandling med BDB001.
3. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor såsom CTLA-4, OX40 og CD137, og blev afbrudt fra den behandling på grund af en grad 3 eller højere irAE.
4. Modtaget tidligere behandling for malignitet inden for 21 dage før administration af undersøgelseslægemidlet, inklusive eventuelle forsøgsmidler (bortset fra BDB001), kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling. Forsøgspersoner, der modtager systemiske interferoner eller IL-2, skal have seponeret lægemidlet 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, fordi disse lægemidler potentielt kan øge risikoen for autoimmune tilstande, når de gives i kombination med atezolizumab. Forsøgspersoner, der får nitrosourea eller mitomycin C, skal have seponeret lægemidlet 6 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
5. Forsøgspersoner, der modtager en RANKL-hæmmer såsom denosumab før tilmelding, skal være villige og berettigede til at modtage et bisfosfonat i stedet for; denosumab kan potentielt ændre aktiviteten og sikkerheden af ​​atezolizumab.
6. Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
7. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS sygdom
8. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
9. Modtager i øjeblikket medicin, der vides at være stærke hæmmere af CYP1A og CYP3A og stærke/moderat inducere af CYP1A og CYP3A
10. Modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med sponsoren.
11. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en forsøgsundersøgelse, kan deltage, så længe der er gået 21 dage efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel
12. Anamnese inden for de sidste 6 måneder med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt, akut myokardieinfarkt, angina pectoris, ukontrolleret arytmi, akutte koronare syndromer, stentplacering, ukontrolleret hypertension
13. QTc-intervalværdi > 470 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion)
14. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning
15. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen (Kim 2017). Hjerne-MR foretrækkes til at dokumentere stabiliteten af ​​eksisterende hjernemetastaser. Hvis MR er medicinsk kontraindiceret, er CT med kontrast et acceptabelt alternativ.
16. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for atezolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
17. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
18. Kendt aktiv hepatitis A, B eller C. Forsøgspersoner, der er HBsAg+ og har en DNA-belastning < 2000 IE/mL (104 kopier/mL), er berettiget til at deltage i undersøgelsen, forudsat at de opfylder ALT- og bilirubin-inklusionskriterierne.
19. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år med undtagelse af basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, in situ livmoderhalskræft, prostatacancer, der ikke er aktivt i behandling, og maligniteter, som er behandlet med kurativ kirurgi og ikke er vendt tilbage.
20. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
21. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, behandling eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
22. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med kravene i undersøgelsen
23. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
24. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ
25. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
26. Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis
27. Anamnese med interstitiel lungesygdom