Efficacia di idrossiclorochina, telmisartan e azitromicina sulla sopravvivenza dei pazienti anziani ospedalizzati con COVID-19 (COVID-Aging)

In assenza di un trattamento convalidato, a qualsiasi paziente di età superiore a 75 anni -o demente superiore a 60- che arriva in uno dei nostri centri ospedalieri con un'infezione da COVID19 oggettivata da RT-PCR verrà offerto questo studio terapeutico. I pazienti saranno randomizzati. Durante il loro ricovero, saranno strettamente monitorati clinicamente. Significa valutazione quotidiana della temperatura, del polso, della frequenza respiratoria, della pressione arteriosa, necessità di ossigenoterapia ed esame clinico generale. La scala di gravità polmonare e la scala dell'OMS verranno eseguite quotidianamente. Eventuali effetti collaterali di qualsiasi tipo, in particolare effetti collaterali gravi, saranno segnalati entro 24 ore sulla CRF elettronica. RT-PCR con ricerca di SARS-Cov-2 sarà valutata a G0, D7 e D14. Verrà prelevato un campione di sangue a G0, D7 e D14 con emocromo, CRP e biobanca. Le scale funzionali (ADL, scala di confusione, deambulazione) saranno valutate ogni 3 giorni. In caso di decesso verranno trasmesse le circostanze precise e l'ora del decesso, nonché l'origine precisa del decesso: solo COVID19 o altra malattia associata (infezione batterica, insufficienza cardiaca, insufficienza renale, ecc...).

Il trattamento sintomatico sarà a discrezione del medico, ma sarà registrato nella eCRF, in particolare in relazione all'uso di corticosteroidi o altri immunomodulatori.

Lo studio sarà composto da 1600 pazienti di età superiore a 75 anni (o superiore a 60 dementi) con COVID19 che richiedono il ricovero, equamente divisi in quattro gruppi con il seguente trattamento durante due settimane per ciascun braccio:

• Idrossiclorochina 200 mg due volte al giorno
• Azitromicina 250 mg due volte al giorno
• Telmisartan 40 mg due volte al giorno
• Cura standard

La scelta di questi tre farmaci è stata fatta considerando il rapporto rischio-beneficio, cioè scegliendo farmaci con pochi effetti collaterali ma ad alto potenziale per le persone anziane (compresa l'insufficienza renale grave). L'idrossiclorochina è stata scelta perché 1. Questo farmaco si è dimostrato potente e più potente della clorochina nell'inibire SARS-CoV-2 in vitro. Uno studio clinico non pubblicato con 100 pazienti che mostra la superiorità della clorochina rispetto al placebo con miglioramento dei risultati dell'immagine polmonare, promozione di una conversione negativa al virus e accorciamento del decorso della malattia. Uno studio clinico non randomizzato in aperto con 42 pazienti che mostra una riduzione più rapida del virus nel gruppo trattato con idrossiclorochina. L'azitromicina è stata associata nel precedente studio con l'idrossiclorochina con risultati positivi alla RT-PCR. Recentemente l'analisi bioinformatica conclude sull'inibizione della proteasi SARS-CoV-2 con i macrolidi. Inoltre è noto che i macrolidi hanno effetti immunomodulatori, che potrebbero essere interessanti nel contesto dell'iperinfiammazione. Telmisartan è un antagonista del recettore AT1 dell'angiotensina 2. COVID19 utilizza ACE2 come recettore, un modulatore dell'attività di diverse angiotensine. L'interazione COVID19-ACE2 aumenta l'attività dell'angiotensina e quindi aumenta l'attività del recettore AT1, che si traduce in una maggiore permeabilità vascolare polmonare e quindi contribuisce al danno polmonare. Pertanto Telmisartan potrebbe essere un protettore contro le lesioni polmonari dovute a Sars-Cov-2, inibendo il recettore AT1.

I benefici attesi sono molteplici grazie a questo originale progetto:

• 1. C'è un'emergenza ricerca. Nessun farmaco si è dimostrato realmente efficace contro il COVID19 e ancor meno negli anziani, quindi sono necessari trial terapeutici.
• 2. Se uno di questi 3 farmaci risultasse positivo, potrebbe essere assunto anche in fase molto precoce, ad esempio a seguito di un recente contagio, in popolazione anziana ad alto rischio di morte.
• 3. Se uno dei tre trattamenti fosse positivo, il rapporto costo-efficacia sarebbe molto favorevole rispetto ad altri trattamenti attualmente in fase di sperimentazione. Ciò potrebbe avvantaggiare una popolazione più ampia, in particolare nei paesi in via di sviluppo dove sta arrivando COVID19.
• 4. Questo studio sarà evolutivo, ovvero saremo in grado di aggiungere un braccio di trattamento se appare una nuova molecola potenzialmente efficace negli anziani.