Linfociti T virali specifici per il trattamento di adenovirus, CMV ed EBV

1. Il paziente, il genitore o il tutore legale devono aver fornito il consenso informato scritto, secondo le linee guida della FDA. Per i pazienti di età ≥ 7 anni che sono in grado di sviluppare, sarà ottenuto il consenso o l'affermazione, se fattibile.
2. Maschio o femmina, da 1 mese a 60 anni inclusi, al momento del consenso informato.
3. Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (midollo osseo, cellule staminali del sangue periferico, sangue del cordone ombelicale singolo o doppio), OPPURE precedente trapianto di organi solidi (fegato, rene, polmone e/o cuore, intestinale o multiviscerale), OPPURE diagnosi di immunodeficienza primaria OPPURE somministrazione attuale/recente di terapia immunosoppressiva per cancro o malattie autoimmuni.
4. Stato clinico, al momento del consenso, modificabile alla riduzione graduale degli steroidi a meno di 1 mg/kg/giorno di prednisone (o equivalente) prima dell'infusione cellulare.
5. Test di gravidanza negativo per le donne di età ≥10 anni o che hanno raggiunto il menarca, a meno che non siano sterilizzate chirurgicamente.

6. Diagnosi di infezione da Adenovirus, CMV o EBV, persistente nonostante la terapia standard.

   A. Infezione o malattia da adenovirus:

   1. Infezione da adenovirus attiva: (es. gastroenterite, polmonite, cistite emorragica, epatite, pancreatite, meningite) definita come la dimostrazione dell'adenovirus mediante biopsia di campioni provenienti da siti affetti (mediante coltura o istologia), o la rilevazione dell'adenovirus mediante coltura, PCR o colorazione anticorpale fluorescente diretta in fluidi in presenza di segni clinici o di imaging in peggioramento o persistenti nonostante almeno 14 giorni di appropriata terapia antivirale (es. cidofovir, brincidofovir o altri agenti farmacologici disponibili) OPPURE
   2. Adenoviremia refrattaria: definita come DNAemia >5000 copie/mL o diminuzione <1 log dopo almeno 2 settimane di appropriata terapia antivirale (es. cidofovir, brincidofovir o altri agenti farmacologici disponibili) OPPURE
   3. Intolleranza o controindicazione ai farmaci antivirali.

   B. Infezione o malattia da CMV:

   1. Infezione attiva da CMV: (es. polmonite, meningite, retinite, epatite, cistite emorragica e/o gastroenterite) definita come la dimostrazione del CMV mediante biopsia del sito(i) interessato(i) (mediante coltura o istologia) o la rilevazione del CMV mediante coltura, PCR o anticorpi fluorescenti diretti macchia nel liquido in presenza di segni clinici o di imaging in peggioramento o persistenti nonostante almeno 14 giorni di appropriata terapia antivirale (es. Foscarnet, ganciclovir, cidofovir o altri agenti farmacologici disponibili) OPPURE
   2. Viremia refrattaria da CMV: definita come la continua presenza di DNAemia, con diminuzione ≥2.000 UI/mL o <1 log dopo almeno 14 giorni di appropriata terapia antivirale (es. Foscarnet, ganciclovir, cidofovir o altri agenti farmacologici disponibili) OPPURE
   3. Intolleranza o controindicazione ai farmaci antivirali.

   C. Infezione o malattia da EBV:

   1. Linfoma comprovato da biopsia o malattia linfoproliferativa post-trapianto con genomi di EBV rilevati nelle cellule tumorali mediante immunocitochimica (es. EBER positivo) o PCR in situ, OR
   2. Reperti clinici o di imaging coerenti con linfoma EBV e carica virale EBV elevata associata nel sangue periferico in un paziente in cui la biopsia è ritenuta a rischio troppo elevato, OPPURE
   3. Fallimento della terapia antivirale, come determinato da uno dei due proiettili seguenti dopo tre settimane di terapia mirata anti-CD20 come Rituximab.

   io. C'è stato un aumento o una risposta inferiore al 50% nei siti della malattia del linfoma o della linfoproliferazione.

   ii. C'è stato un aumento o una diminuzione inferiore al 50% della carica virale di EBV nel sangue periferico dei pazienti con PTLD.

7. Criteri di ammissibilità del donatore

   1. 12 anni o più
   2. In grado di comprendere e acconsentire/assenso alla procedura
   3. Emoglobina richiesta di 11 g/dL

Criteri di esclusione:

1. - Ricevuto ATG o Alemtuzumab entro 28 giorni dall'infusione di cellule T virali specifiche e mancanza di evidenza di sopravvivenza delle cellule T, definita da <10 cellule T CD3+/uL (in situazioni uniche, può essere presa in considerazione la plasmaferesi).
2. Gradi GVHD acuta attiva II-IV.
3. GVHD cronica estesa attiva.
4. Ricevuto infusione di linfociti da donatore, ad eccezione di una frazione di sangue del cordone ombelicale, entro 21 giorni dall'infusione di cellule T virali specifiche. I soggetti che ricevono una frazione di sangue del cordone ombelicale entro 21 giorni dall'infusione di cellule T virali specifiche non saranno esclusi.
5. Recidiva attiva e incontrollata di tumore maligno (diverso da disturbo linfoproliferativo post-trapianto EBV+ o linfoma).
6. Inizio anticipato di una nuova terapia linfotossica entro 4 settimane dall'infusione di cellule T virali specifiche.
7. Pazienti in gravidanza o in allattamento.
8. Problemi medici passati o presenti o risultati dell'esame fisico o dei test di laboratorio che non sono elencati sopra, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono comportare rischi aggiuntivi per la partecipazione allo studio, possono interferire con la capacità del partecipante di soddisfare i requisiti dello studio, o che possono influire sulla qualità o sull'interpretazione dei dati ottenuti dallo studio.

9. Criteri di esclusione del donatore

   1. Pazienti in gravidanza
   2. Pazienti sieropositivi
   3. Infezione incontrollata
   4. Ritenuto ad alto rischio a causa di condizioni mediche preesistenti