Effetti immunometabolici delle strategie non farmacologiche nella gestione clinica dell'obesità: studio traslazionale (PPAR-NAPAS)
Quaranta donne di età compresa tra i 18 ei 75 anni con un BMI> 30 kg/m2 vengono reclutate per partecipare alla valutazione della loro gestione medica. Partecipano a un protocollo di 8 settimane come parte del trattamento medico ospedaliero per la perdita di peso presso il Policlinico di Oxford a Cannes (IPOCA). Verranno studiati gli effetti di 2 variabili indipendenti: (1) un programma di attività fisica adattato e (2) l'integrazione nutrizionale con acido R-α-lipoico (2x300mg/d) rispetto al placebo (doppio cieco). I volontari vengono assegnati in modo casuale ai diversi gruppi: Placebo con o senza gruppi di esercizi e ALA con o senza gruppi di esercizi. All'inizio del protocollo (T0), a 4 settimane (T4) ea 8 settimane (T8), vengono effettuate varie misurazioni (capacità fisiche, stato nutrizionale, composizione corporea, distribuzione della massa adiposa tramite TAC). Un campione venoso prelevato per tutti i partecipanti viene eseguito a T0, T4 e T8 per studiare il profilo immunitario dei linfociti T circolanti.
Questo progetto fa parte di un progetto di ricerca traslazionale per valutare le cure attuali e per studiare gli effetti immunometabolici di una cura medica non farmacologica dell'obesità (attività fisiche adattate, integrazione nutrizionale con acido α-lipoico, qualità dell'assunzione di cibo).
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
L'infiammazione correlata all'obesità è fondamentale per lo sviluppo del diabete di tipo 2 ed è potenziata dall'avanzare dell'età, dal comportamento inattivo e dallo stile di vita sedentario. Metabolismo e immunità sono invischiati nei loro rispettivi effetti: le vie dell'infiammazione sono coinvolte nel metabolismo e lo stato metabolico gioca un ruolo predominante nella funzione immunitaria. L'attività fisica e la restrizione calorica sono strategie di prima linea, non farmacologiche, raccomandate per ridurre l'obesità e l'insulino-resistenza e quindi prevenire il diabete di tipo 2. Tuttavia, l'impatto dei loro effetti combinati sulle cellule immunitarie circolanti o su quelle che risiedono nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico, rimane sufficientemente compreso per consentire una prescrizione nutrizionale (vale a dire, qualità dell'apporto nutrizionale e dosi efficaci di attività fisica) favorevole all'assistenza medica preventiva, personalizzato ed efficace. Se il rischio associato ad un aumento della massa grassa viscerale è legato ad un cambiamento dello stato pro/antinfiammatorio, è fondamentale ridurre tale rischio agendo sulla sua causa, indipendentemente dalla perdita di peso. In un contesto di infiammazione di basso grado, questi effetti potrebbero portare a un profilo antinfiammatorio delle cellule T, in particolare delle cellule T regolatorie (Treg) il cui metabolismo è estremamente "flessibile" in periferia e nel tessuto adiposo viscerale (direttamente coinvolto nell'infiammazione dell'obesità).
È noto che l'ALA (acido alfa-lipoico) svolge un ruolo fondamentale nello stato redox cellulare e nel metabolismo energetico modulando le vie di segnalazione infiammatorie e metaboliche come quelle di NF-kB, JNK, PI3K/Akt, p38 MAPK, AMPK o PPARβ/δ . Poiché l'ALA è un possibile modulatore metabolico, influenzerebbe il metabolismo delle cellule T. E quindi l'ALA potrebbe essere una misura complementare alle strategie non farmacologiche potenziando la correzione dello stato infiammatorio legato all'obesità.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Cannes, Francia, 06400
- Policlinic of Oxford (IPOCA)
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- indice di massa corporea> 30; età compresa tra 18 e 75 anni
Criteri di esclusione:
- Donne in gravidanza e/o in allattamento; non convenzionato con la previdenza sociale; assicurazione sanitaria non mutua; persona privata della libertà; partecipazione alla ricerca clinica negli ultimi 6 mesi
Criteri di non inclusione:
- polimorfismi HLA-DRB1*04-03/06; recente ricovero (
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: Placebo
I pazienti hanno beneficiato di un ricovero completo che comprendeva il monitoraggio della dieta (l'assunzione di cibo è stata controllata al fine di fornire il 30% in meno del loro dispendio energetico giornaliero stimato) con un piano alimentare personalizzato e un programma di attività fisica adattato (5 sessioni a settimana sotto la supervisione di un fisico sanitario laureato allenatore di attività), oltre alla somministrazione di placebo (2 volte al giorno) a parte il pasto.
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Le donne sono incluse in un gruppo placebo randomizzato di 8 settimane.
I pazienti inclusi in questo studio clinico hanno beneficiato di un ricovero completo, compreso il monitoraggio dietetico con un piano alimentare personalizzato e un programma di attività fisica adattato.
Placebo (2x300mg/giorno) è stato somministrato in doppio cieco sotto forma di 2 capsule a parte i pasti.
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Comparatore attivo: ALA
I pazienti hanno beneficiato di un ricovero completo che comprendeva il monitoraggio della dieta con un piano alimentare personalizzato e un programma di attività fisica adattato, oltre alla somministrazione dell'enantiomero R-ALA (2x300 mg al giorno) a parte il pasto.
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Le donne sono state incluse in uno studio di 8 settimane randomizzato in doppio cieco contro il placebo con supplementazione con ALA (otto per gruppo) secondo i seguenti criteri: Criteri di inclusione: BMI> 30; età compresa tra 18 e 75 anni. Criteri di non inclusione: polimorfismi HLA-DRB1*04-03/06; recente ricovero ( Criteri di esclusione: donne in gravidanza e/o in allattamento; non convenzionato con la previdenza sociale; assicurazione sanitaria non mutua; persona privata della libertà; partecipazione alla ricerca clinica negli ultimi 6 mesi. I pazienti inclusi in questo studio clinico hanno beneficiato di un ricovero completo, compreso il monitoraggio dietetico con un piano alimentare personalizzato e un programma di attività fisica adattato. α-LA (2x300 mg/giorno di R-ALA) è stato somministrato in doppio cieco sotto forma di 2 capsule lontano dai pasti. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione nella prevalenza di cellule T regolatorie da cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) prelevate da sangue intero all'inizio (T0), a metà corso (T4) e alla fine del corso (T8).
Lasso di tempo: Attraverso il completamento degli studi, una media di 2 mesi
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Le cellule sono state lavate delicatamente due volte e risospese in PBS.
Le preparazioni di cellule colorate sono state analizzate utilizzando un citometro a flusso BD FACS Canto II.
La strategia di colorazione e gating è stata utilizzata per le PBMC umane affette utilizzando anticorpi CD3+, CD4+, CD25+ e FoxP3+.
Abbiamo discriminato CD3+CD4+ rispetto a CD3+CD4-.
Infine, in questa fase le cellule CD25+FoxP3+ (cellule T regolatorie) sono state recintate come parte della popolazione CD3+CD4+.
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Attraverso il completamento degli studi, una media di 2 mesi
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Aumento del 60% nell'espressione di PPARβ/δ, stimato dal livello di espressione del suo principale gene bersaglio CPT1a, nelle PBMC umane tra l'inizio (T0) e la fine del corso (T8).
Lasso di tempo: Attraverso il completamento degli studi, una media di 2 mesi
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L'mRNA totale è stato estratto con il reagente Trizol e la quantità relativa di mRNA CPT1a è stata calcolata utilizzando il metodo comparativo ΔΔCT dopo l'analisi quantitativa RT-PCR.
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Attraverso il completamento degli studi, una media di 2 mesi
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Miglioramento dello stato Redox misurando il rapporto GSH/GSSH nel sangue intero umano tra l'inizio (T0) e la fine del decorso (T8).
Lasso di tempo: Attraverso il completamento degli studi, una media di 3 mesi
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Il dosaggio GSH/GSSG è progettato per misurare accuratamente il glutatione totale, ridotto e ossidato in campioni biologici utilizzando un metodo enzimatico che utilizza il reagente di Ellman (DTNB) e la glutatione reduttasi (GR).
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Attraverso il completamento degli studi, una media di 3 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Riduzione dell'area di tessuto adiposo viscerale misurata mediante tomografia computerizzata tra l'inizio (T0) e la fine del decorso (T8).
Lasso di tempo: Attraverso il completamento degli studi, una media di 1 mesi
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Dalla radiografia eseguita al terzo livello lombare è stata calcolata una tomografia computerizzata (CT-scan) che ha permesso di discriminare l'area del tessuto adiposo sottocutaneo dall'area adiposa viscerale (VFA).
Il tessuto adiposo addominale viscerale è stato stimato sottraendo le aree totali di tessuto adiposo addominale e sottocutaneo.
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Attraverso il completamento degli studi, una media di 1 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Gleeson M, Bishop NC, Stensel DJ, Lindley MR, Mastana SS, Nimmo MA. The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease. Nat Rev Immunol. 2011 Aug 5;11(9):607-15. doi: 10.1038/nri3041.
- Mothe-Satney I, Murdaca J, Sibille B, Rousseau AS, Squillace R, Le Menn G, Rekima A, Larbret F, Pele J, Verhasselt V, Grimaldi PA, Neels JG. A role for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Beta in T cell development. Sci Rep. 2016 Sep 29;6:34317. doi: 10.1038/srep34317.
- Rousseau AS, Sibille B, Murdaca J, Mothe-Satney I, Grimaldi PA, Neels JG. alpha-Lipoic acid up-regulates expression of peroxisome proliferator-activated receptor beta in skeletal muscle: involvement of the JNK signaling pathway. FASEB J. 2016 Mar;30(3):1287-99. doi: 10.1096/fj.15-280453. Epub 2015 Dec 9.
- Le Garf S, Murdaca J, Mothe-Satney I, Sibille B, Le Menn G, Chinetti G, Neels JG, Rousseau AS. Complementary Immunometabolic Effects of Exercise and PPARbeta/delta Agonist in the Context of Diet-Induced Weight Loss in Obese Female Mice. Int J Mol Sci. 2019 Oct 19;20(20):5182. doi: 10.3390/ijms20205182.
- Namazi N, Larijani B, Azadbakht L. Alpha-lipoic acid supplement in obesity treatment: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Clin Nutr. 2018 Apr;37(2):419-428. doi: 10.1016/j.clnu.2017.06.002. Epub 2017 Jun 8.
- Cui J, Huang D, Zheng Y. Ameliorative effects of alpha-lipoic acid on high-fat diet-induced oxidative stress and glucose uptake impairment of T cells. Free Radic Res. 2016 Oct;50(10):1106-1115. doi: 10.1080/10715762.2016.1210140. Epub 2016 Aug 4.
- Berod L, Friedrich C, Nandan A, Freitag J, Hagemann S, Harmrolfs K, Sandouk A, Hesse C, Castro CN, Bahre H, Tschirner SK, Gorinski N, Gohmert M, Mayer CT, Huehn J, Ponimaskin E, Abraham WR, Muller R, Lochner M, Sparwasser T. De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells. Nat Med. 2014 Nov;20(11):1327-33. doi: 10.1038/nm.3704. Epub 2014 Oct 5. Erratum In: Nat Med. 2015 Apr;21(4):414.
- Kempkes RWM, Joosten I, Koenen HJPM, He X. Metabolic Pathways Involved in Regulatory T Cell Functionality. Front Immunol. 2019 Dec 3;10:2839. doi: 10.3389/fimmu.2019.02839. eCollection 2019.
- Newton R, Priyadharshini B, Turka LA. Immunometabolism of regulatory T cells. Nat Immunol. 2016 May 19;17(6):618-25. doi: 10.1038/ni.3466.
- Zou J, Lai B, Zheng M, Chen Q, Jiang S, Song A, Huang Z, Shi P, Tu X, Wang D, Lu L, Lin Z, Gao X. CD4+ T cells memorize obesity and promote weight regain. Cell Mol Immunol. 2018 Jun;15(6):630-639. doi: 10.1038/cmi.2017.36. Epub 2017 Jun 19.
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Parole chiave
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- 3573-I
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