Efeitos imunometabólicos de estratégias não medicamentosas no manejo clínico da obesidade: estudo translacional (PPAR-NAPAS)
Quarenta mulheres com idade entre 18 e 75 anos com IMC > 30kg/m2 são recrutadas para participar da avaliação de seu manejo médico. Eles participam de um protocolo de 8 semanas como parte do tratamento médico hospitalar para perda de peso na Oxford Polyclinic em Cannes (IPOCA). Serão estudados os efeitos de 2 variáveis independentes: (1) um programa de atividade física adaptado e (2) suplementação nutricional com ácido R-α-lipóico (2x300mg/d) versus placebo (duplo-cego). Os voluntários são distribuídos aleatoriamente em diferentes grupos: Placebo com ou sem grupos de exercícios e ALA com ou sem grupos de exercícios. No início do protocolo (T0), às 4 semanas (T4) e às 8 semanas (T8), são realizadas várias medições (capacidades físicas, estado nutricional, composição corporal, distribuição da massa adiposa por tomografia computadorizada). Uma amostra venosa coletada para todos os participantes é feita em T0, T4 e T8 para investigar o perfil imunológico dos linfócitos T circulantes.
Este projeto faz parte de um projeto de pesquisa translacional para avaliar os cuidados atuais e investigar os efeitos imunometabólicos de um tratamento médico não medicamentoso da obesidade (atividades físicas adaptadas, suplementação nutricional com ácido α-lipóico, qualidade da ingestão alimentar).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A inflamação relacionada à obesidade é central para o desenvolvimento do diabetes tipo 2 e potencializada pelo avanço da idade, comportamento inativo e estilo de vida sedentário. Metabolismo e imunidade estão emaranhados em seus respectivos efeitos: as vias de inflamação estão envolvidas no metabolismo e o estado metabólico desempenha um papel predominante na função imune. A atividade física e a restrição calórica são estratégias de primeira linha, não medicamentosas, recomendadas para reduzir a obesidade e a resistência à insulina e, em seguida, prevenir o diabetes tipo 2. No entanto, o impacto de seus efeitos combinados nas células imunes circulantes ou residentes no tecido adiposo e no músculo esquelético permanece insuficientemente compreendido para permitir uma prescrição nutricional (ou seja, qualidade da ingestão nutricional e doses eficientes de atividade física) favorável aos cuidados médicos preventivos, individualizado e eficaz. Se o risco associado ao aumento da massa de gordura visceral está associado a uma alteração do estado pró/anti-inflamatório, é essencial reduzir esse risco atuando na sua causa, independentemente da perda de peso. Em um contexto de inflamação de baixo grau, esses efeitos poderiam levar a um perfil anti-inflamatório das células T, especificamente das células T reguladoras (Treg) cujo metabolismo é extremamente "flexível" na periferia e no tecido adiposo visceral (diretamente envolvido na inflamação de obesidade).
O ALA (ácido alfa-lipóico) é conhecido por desempenhar um papel fundamental no estado redox celular e no metabolismo energético, modulando as vias de sinalização metabólica e inflamatória, como as de NF-kB, JNK, PI3K/Akt, p38 MAPK, AMPK ou PPARβ/δ . Como o ALA é um possível modulador metabólico, afetaria o metabolismo das células T. E, portanto, o ALA poderia ser uma medida complementar às estratégias não medicamentosas, potencializando a correção do estado inflamatório associado à obesidade.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Cannes, França, 06400
- Policlinic of Oxford (IPOCA)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- IMC > 30; com idade entre 18 e 75 anos
Critério de exclusão:
- Mulheres grávidas e/ou lactantes; não filiado à previdência social; não seguro de saúde mútuo; pessoa privada de liberdade; participação em pesquisa clínica nos últimos 6 meses
Critérios de não inclusão:
- polimorfismos HLA-DRB1*04-03/06; hospitalização recente (
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Placebo
Os doentes beneficiaram de um internamento completo incluindo monitorização dietética (a ingestão alimentar foi controlada de forma a fornecer 30% menos do seu gasto energético diário estimado) com um plano alimentar personalizado e um programa de atividade física adaptado (5 sessões por semana supervisionadas por um médico graduado em saúde física treinador de atividades), mais administração de placebo (2x por dia) além da refeição.
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As mulheres são incluídas em um grupo placebo randomizado de 8 semanas.
Os doentes incluídos neste ensaio clínico beneficiaram de um internamento completo incluindo acompanhamento dietético com um plano alimentar personalizado e um programa de atividade física adaptado.
Placebo (2x300mg/dia) foi administrado em dupla ocultação na forma de 2 cápsulas fora das refeições.
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Comparador Ativo: ALA
Os pacientes se beneficiaram de uma internação completa incluindo monitoramento dietético com um plano alimentar personalizado e um programa de atividade física adaptado, além da administração do enantiômero R-ALA (2x300mg por dia) à parte da refeição.
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As mulheres são incluídas em um estudo duplo-cego randomizado de 8 semanas contra a suplementação de placebo com ALA (oito por grupo) de acordo com os seguintes critérios: Critérios de inclusão: IMC > 30; com idade entre 18 e 75 anos. Critérios de não inclusão: polimorfismos HLA-DRB1*04-03/06; hospitalização recente ( Critérios de exclusão: Gestantes e/ou lactantes; não filiado à previdência social; não seguro de saúde mútuo; pessoa privada de liberdade; participação em pesquisa clínica nos últimos 6 meses. Os doentes incluídos neste ensaio clínico beneficiaram de um internamento completo incluindo acompanhamento dietético com um plano alimentar personalizado e um programa de atividade física adaptado. α-LA (2x300mg/dia de R-ALA) foi administrado em dupla ocultação na forma de 2 cápsulas fora das refeições. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Variação na prevalência de células T reguladoras de Células Mononucleares do Sangue Periférico (PBMCs) coletadas de sangue total no início (T0), no meio do curso (T4) e no final do curso (T8).
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 2 meses
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As células foram cuidadosamente lavadas duas vezes e ressuspensas em PBS.
As preparações de células coradas foram analisadas usando um citômetro de fluxo BD FACS Canto II.
A estratégia de coloração e gating foi usada para PBMCs humanos tratados utilizando anticorpos CD3+, CD4+, CD25+ e FoxP3+.
Discriminamos CD3+CD4+ versus CD3+CD4-.
Finalmente, neste estágio, as células CD25+FoxP3+ (células T reguladoras) foram bloqueadas como parte da população CD3+CD4+.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 2 meses
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Aumento de 60% na expressão de PPARβ/δ, estimado a partir do nível de expressão de seu principal gene alvo CPT1a, em PBMC humano entre o início (T0) e o final do curso (T8).
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 2 meses
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O mRNA total foi extraído com reagente Trizol e a quantidade relativa de mRNA CPT1a foi calculada usando o método ΔΔCT comparativo após análise quantitativa de RT-PCR.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 2 meses
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Melhoria do status Redox medindo a razão GSH/GSSH no sangue total humano entre o início (T0) e o final do curso (T8).
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 3 meses
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O ensaio GSH/GSSG é projetado para medir com precisão a glutationa total, reduzida e oxidada em amostras biológicas usando um método enzimático que utiliza Reagente de Ellman (DTNB) e glutationa redutase (GR).
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Até a conclusão do estudo, uma média de 3 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Redução da área de tecido adiposo visceral medida pela tomografia computadorizada entre o início (T0) e o final do percurso (T8).
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 1 mês
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Uma tomografia computadorizada (CT-scan) que permitiu discriminar a área de tecido adiposo subcutâneo da área de gordura visceral (AGV) foi calculada a partir da radiografia realizada no terceiro nível lombar.
O tecido adiposo abdominal visceral foi estimado subtraindo-se as áreas de tecido adiposo total abdominal e subcutâneo.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 1 mês
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Gleeson M, Bishop NC, Stensel DJ, Lindley MR, Mastana SS, Nimmo MA. The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease. Nat Rev Immunol. 2011 Aug 5;11(9):607-15. doi: 10.1038/nri3041.
- Mothe-Satney I, Murdaca J, Sibille B, Rousseau AS, Squillace R, Le Menn G, Rekima A, Larbret F, Pele J, Verhasselt V, Grimaldi PA, Neels JG. A role for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Beta in T cell development. Sci Rep. 2016 Sep 29;6:34317. doi: 10.1038/srep34317.
- Rousseau AS, Sibille B, Murdaca J, Mothe-Satney I, Grimaldi PA, Neels JG. alpha-Lipoic acid up-regulates expression of peroxisome proliferator-activated receptor beta in skeletal muscle: involvement of the JNK signaling pathway. FASEB J. 2016 Mar;30(3):1287-99. doi: 10.1096/fj.15-280453. Epub 2015 Dec 9.
- Le Garf S, Murdaca J, Mothe-Satney I, Sibille B, Le Menn G, Chinetti G, Neels JG, Rousseau AS. Complementary Immunometabolic Effects of Exercise and PPARbeta/delta Agonist in the Context of Diet-Induced Weight Loss in Obese Female Mice. Int J Mol Sci. 2019 Oct 19;20(20):5182. doi: 10.3390/ijms20205182.
- Namazi N, Larijani B, Azadbakht L. Alpha-lipoic acid supplement in obesity treatment: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Clin Nutr. 2018 Apr;37(2):419-428. doi: 10.1016/j.clnu.2017.06.002. Epub 2017 Jun 8.
- Cui J, Huang D, Zheng Y. Ameliorative effects of alpha-lipoic acid on high-fat diet-induced oxidative stress and glucose uptake impairment of T cells. Free Radic Res. 2016 Oct;50(10):1106-1115. doi: 10.1080/10715762.2016.1210140. Epub 2016 Aug 4.
- Berod L, Friedrich C, Nandan A, Freitag J, Hagemann S, Harmrolfs K, Sandouk A, Hesse C, Castro CN, Bahre H, Tschirner SK, Gorinski N, Gohmert M, Mayer CT, Huehn J, Ponimaskin E, Abraham WR, Muller R, Lochner M, Sparwasser T. De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells. Nat Med. 2014 Nov;20(11):1327-33. doi: 10.1038/nm.3704. Epub 2014 Oct 5. Erratum In: Nat Med. 2015 Apr;21(4):414.
- Kempkes RWM, Joosten I, Koenen HJPM, He X. Metabolic Pathways Involved in Regulatory T Cell Functionality. Front Immunol. 2019 Dec 3;10:2839. doi: 10.3389/fimmu.2019.02839. eCollection 2019.
- Newton R, Priyadharshini B, Turka LA. Immunometabolism of regulatory T cells. Nat Immunol. 2016 May 19;17(6):618-25. doi: 10.1038/ni.3466.
- Zou J, Lai B, Zheng M, Chen Q, Jiang S, Song A, Huang Z, Shi P, Tu X, Wang D, Lu L, Lin Z, Gao X. CD4+ T cells memorize obesity and promote weight regain. Cell Mol Immunol. 2018 Jun;15(6):630-639. doi: 10.1038/cmi.2017.36. Epub 2017 Jun 19.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 3573-I
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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