Efectos inmunometabólicos de estrategias no farmacológicas en el manejo clínico de la obesidad: estudio traslacional (PPAR-NAPAS)
Se reclutan 40 mujeres con edades entre 18 y 75 años con IMC > 30kg/m2 para participar en la evaluación de su manejo médico. Participan en un protocolo de 8 semanas como parte del tratamiento médico hospitalario para la pérdida de peso en la Policlínica de Oxford en Cannes (IPOCA). Se estudiarán los efectos de 2 variables independientes: (1) programa de actividad física adaptado y (2) suplementación nutricional con ácido R-α-lipoico (2x300mg/d) versus placebo (doble ciego). Los voluntarios se asignan aleatoriamente a los diferentes grupos: grupos de placebo con o sin ejercicio y grupos de ALA con o sin ejercicio. Al inicio del protocolo (T0), a las 4 semanas (T4) y a las 8 semanas (T8) se realizan diversas mediciones (capacidades físicas, estado nutricional, composición corporal, distribución de la masa adiposa por TAC). Se toma una muestra venosa de todos los participantes en T0, T4 y T8 para investigar el perfil inmunitario de los linfocitos T circulantes.
Este proyecto forma parte de un proyecto de investigación traslacional para evaluar la atención actual e investigar los efectos inmunometabólicos de una atención médica no farmacológica de la obesidad (actividades físicas adaptadas, suplementación nutricional con ácido α-lipoico, calidad de la ingesta alimentaria).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La inflamación relacionada con la obesidad es fundamental para el desarrollo de la diabetes tipo 2 y se ve potenciada por la edad avanzada, el comportamiento inactivo y el estilo de vida sedentario. El metabolismo y la inmunidad están enredados en sus respectivos efectos: las vías de inflamación están involucradas en el metabolismo y el estado metabólico juega un papel predominante en la función inmune. La actividad física y la restricción calórica son estrategias no farmacológicas de primera línea recomendadas para reducir la obesidad y la resistencia a la insulina y luego prevenir la diabetes tipo 2. Sin embargo, el impacto de sus efectos combinados sobre las células inmunitarias circulantes o las que residen en el tejido adiposo y el músculo esquelético sigue sin comprenderse lo suficiente como para permitir una prescripción nutricional (es decir, calidad de la ingesta nutricional y dosis eficientes de actividad física) favorable a la atención médica preventiva. individualizado y eficaz. Si el riesgo asociado a un aumento de la masa grasa visceral está ligado a un cambio en el estado pro/antiinflamatorio, es fundamental reducir este riesgo actuando sobre su causa, independientemente de la pérdida de peso. En un contexto de inflamación de bajo grado, estos efectos podrían dar lugar a un perfil antiinflamatorio de las células T, en concreto de las células T reguladoras (Treg) cuyo metabolismo es extremadamente "flexible" en la periferia y en el tejido adiposo visceral (directamente implicado en la inflamación). de la obesidad).
Se sabe que el ALA (ácido alfa-lipoico) desempeña un papel fundamental en el estado redox celular y el metabolismo energético al modular las vías de señalización inflamatorias y metabólicas, como las de NF-kB, JNK, PI3K/Akt, p38 MAPK, AMPK o PPARβ/δ . Como el ALA es un posible modulador metabólico, afectaría al metabolismo de las células T. Y por tanto, el ALA podría ser una medida complementaria a las estrategias no farmacológicas al potenciar la corrección del estado inflamatorio ligado a la obesidad.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Cannes, Francia, 06400
- Policlinic of Oxford (IPOCA)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- IMC > 30; de 18 a 75 años
Criterio de exclusión:
- Mujeres embarazadas y/o lactantes; no afiliado a la seguridad social; no mutuas de salud; persona privada de libertad; participación en investigación clínica en los últimos 6 meses
Criterios de no inclusión:
- polimorfismos HLA-DRB1*04-03/06; hospitalización reciente (
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Placebo
Los pacientes se beneficiaron de una hospitalización completa que incluía seguimiento dietético (se controlaba la ingesta de alimentos para aportar un 30% menos de su gasto energético diario estimado) con un plan de alimentación personalizado y un programa de actividad física adaptado (5 sesiones por semana supervisadas por un médico graduado en salud). entrenador de actividad), más la administración de placebo (2 veces al día) aparte de las comidas.
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Las mujeres se incluyen en un grupo de placebo aleatorizado de 8 semanas.
Los pacientes incluidos en este ensayo clínico se beneficiaron de una hospitalización completa que incluía un seguimiento dietético con un plan de alimentación personalizado y un programa de actividad física adaptado.
El placebo (2x300 mg/día) se administró de forma doble ciego en forma de 2 cápsulas aparte de las comidas.
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Comparador activo: ALA
Los pacientes se beneficiaron de una hospitalización completa que incluía seguimiento dietético con un plan de alimentación personalizado y un programa de actividad física adaptado, además de la administración del enantiómero R-ALA (2x300 mg por día) aparte de las comidas.
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Las mujeres se incluyen en un estudio aleatorizado doble ciego contra placebo de 8 semanas de suplementación con ALA (ocho por grupo) de acuerdo con los siguientes criterios: Criterios de inclusión: IMC > 30; edad entre 18 y 75 años. Criterios de no inclusión: polimorfismos HLA-DRB1*04-03/06; hospitalización reciente ( Criterios de exclusión: Mujeres embarazadas y/o lactantes; no afiliado a la seguridad social; no mutuas de salud; persona privada de libertad; participación en investigación clínica en los últimos 6 meses. Los pacientes incluidos en este ensayo clínico se beneficiaron de una hospitalización completa que incluía un seguimiento dietético con un plan de alimentación personalizado y un programa de actividad física adaptado. Se administró α-LA (2x300 mg/día de R-ALA) de forma doble ciego en forma de 2 cápsulas aparte de las comidas. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Variación en la prevalencia de células T reguladoras de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) extraídas de sangre entera al principio (T0), a la mitad del curso (T4) y al final del curso (T8).
Periodo de tiempo: A través de la finalización del estudio, un promedio de 2 meses
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Las células se lavaron suavemente dos veces y se resuspendieron en PBS.
Las preparaciones de células teñidas se analizaron utilizando un citómetro de flujo BD FACS Canto II.
La estrategia de tinción y selección se utilizó para PBMC humanas caracterizadas utilizando anticuerpos CD3+, CD4+, CD25+ y FoxP3+.
Hemos discriminado CD3+CD4+ frente a CD3+CD4-.
Finalmente, en esta etapa, las células CD25+FoxP3+ (células T reguladoras) se seleccionaron como parte de la población CD3+CD4+.
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A través de la finalización del estudio, un promedio de 2 meses
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Aumento del 60 % en la expresión de PPARβ/δ, estimada a partir del nivel de expresión de su principal gen diana CPT1a, en PBMC humanas entre el comienzo (T0) y el final del curso (T8).
Periodo de tiempo: A través de la finalización del estudio, un promedio de 2 meses
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El ARNm total se extrajo con reactivo Trizol y la cantidad relativa de ARNm de CPT1a se calculó usando el método comparativo ΔΔCT después del análisis cuantitativo de RT-PCR.
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A través de la finalización del estudio, un promedio de 2 meses
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Mejora del estado redox mediante la medición de la relación GSH/GSSH en sangre completa humana entre el comienzo (T0) y el final del ciclo (T8).
Periodo de tiempo: A través de la finalización del estudio, un promedio de 3 meses
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El ensayo GSH/GSSG está diseñado para medir con precisión el glutatión total, reducido y oxidado en muestras biológicas mediante un método enzimático que utiliza el reactivo de Ellman (DTNB) y la glutatión reductasa (GR).
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A través de la finalización del estudio, un promedio de 3 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Reducción del área de tejido adiposo visceral medido por tomografía computarizada entre el inicio (T0) y el final del curso (T8).
Periodo de tiempo: A través de la finalización del estudio, un promedio de 1 meses
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A partir de la radiografía realizada en el tercer nivel lumbar se calculó una tomografía computarizada (CT-scan) que permitió discriminar el área de tejido adiposo subcutáneo del área grasa visceral (VFA).
El tejido adiposo abdominal visceral se estimó restando las áreas totales de tejido adiposo abdominal y subcutáneo.
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A través de la finalización del estudio, un promedio de 1 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Gleeson M, Bishop NC, Stensel DJ, Lindley MR, Mastana SS, Nimmo MA. The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease. Nat Rev Immunol. 2011 Aug 5;11(9):607-15. doi: 10.1038/nri3041.
- Mothe-Satney I, Murdaca J, Sibille B, Rousseau AS, Squillace R, Le Menn G, Rekima A, Larbret F, Pele J, Verhasselt V, Grimaldi PA, Neels JG. A role for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Beta in T cell development. Sci Rep. 2016 Sep 29;6:34317. doi: 10.1038/srep34317.
- Rousseau AS, Sibille B, Murdaca J, Mothe-Satney I, Grimaldi PA, Neels JG. alpha-Lipoic acid up-regulates expression of peroxisome proliferator-activated receptor beta in skeletal muscle: involvement of the JNK signaling pathway. FASEB J. 2016 Mar;30(3):1287-99. doi: 10.1096/fj.15-280453. Epub 2015 Dec 9.
- Le Garf S, Murdaca J, Mothe-Satney I, Sibille B, Le Menn G, Chinetti G, Neels JG, Rousseau AS. Complementary Immunometabolic Effects of Exercise and PPARbeta/delta Agonist in the Context of Diet-Induced Weight Loss in Obese Female Mice. Int J Mol Sci. 2019 Oct 19;20(20):5182. doi: 10.3390/ijms20205182.
- Namazi N, Larijani B, Azadbakht L. Alpha-lipoic acid supplement in obesity treatment: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Clin Nutr. 2018 Apr;37(2):419-428. doi: 10.1016/j.clnu.2017.06.002. Epub 2017 Jun 8.
- Cui J, Huang D, Zheng Y. Ameliorative effects of alpha-lipoic acid on high-fat diet-induced oxidative stress and glucose uptake impairment of T cells. Free Radic Res. 2016 Oct;50(10):1106-1115. doi: 10.1080/10715762.2016.1210140. Epub 2016 Aug 4.
- Berod L, Friedrich C, Nandan A, Freitag J, Hagemann S, Harmrolfs K, Sandouk A, Hesse C, Castro CN, Bahre H, Tschirner SK, Gorinski N, Gohmert M, Mayer CT, Huehn J, Ponimaskin E, Abraham WR, Muller R, Lochner M, Sparwasser T. De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells. Nat Med. 2014 Nov;20(11):1327-33. doi: 10.1038/nm.3704. Epub 2014 Oct 5. Erratum In: Nat Med. 2015 Apr;21(4):414.
- Kempkes RWM, Joosten I, Koenen HJPM, He X. Metabolic Pathways Involved in Regulatory T Cell Functionality. Front Immunol. 2019 Dec 3;10:2839. doi: 10.3389/fimmu.2019.02839. eCollection 2019.
- Newton R, Priyadharshini B, Turka LA. Immunometabolism of regulatory T cells. Nat Immunol. 2016 May 19;17(6):618-25. doi: 10.1038/ni.3466.
- Zou J, Lai B, Zheng M, Chen Q, Jiang S, Song A, Huang Z, Shi P, Tu X, Wang D, Lu L, Lin Z, Gao X. CD4+ T cells memorize obesity and promote weight regain. Cell Mol Immunol. 2018 Jun;15(6):630-639. doi: 10.1038/cmi.2017.36. Epub 2017 Jun 19.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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- 3573-I
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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