Uno studio su PBFT02 in pazienti con demenza frontotemporale e mutazioni della progranulina (FTD-GRN) (upliFT-D)

Criterio di inclusione:

1. Documentato come portatore patogeno della mutazione GRN
2. Diagnosi clinica della demenza frontotemporale
3. Avere un informatore/caregiver affidabile (e un informatore/caregiver di riserva) che parli personalmente o veda il soggetto almeno una volta alla settimana
4. Vivere nella comunità (cioè non in una casa di cura); la vita assistita può essere consentita a discrezione dell'investigatore

Criteri di esclusione:

1. Classificazione della mutazione GRN come "non patogena", "probabile variante benigna", "variante benigna" o "natura patogena poco chiara"
2. Precedente trattamento con qualsiasi terapia genica. Qualsiasi altra terapia potenzialmente in grado di alterare i livelli di PGRN deve essere eliminata per almeno 5 emivite prima dell'ingresso in questo studio
3. Portatore omozigote della mutazione GRN
4. Punteggio della scala ischemica di Hachinski modificata da Rosen > 7
5. Presenza nota di una lesione cerebrale strutturale (p. es., tumore, infarto corticale) che potrebbe ragionevolmente spiegare i sintomi in un soggetto sintomatico
6. Presenza nota di una mutazione che causa l'AD in PSEN1, PSEN2 o APP sulla base dell'anamnesi dei test genetici (se eseguiti)
7. Pregressa storia di encefalopatia di Korsakoff, alcol grave o dipendenza da sostanze (entro 5 anni dall'esordio della demenza), tranne nei casi in cui l'insorgenza di un aumento del consumo di alcol si verifica al momento dell'insorgenza della malattia FTD
8. Storia di carenza di vitamina B12 non trattata
9. Presenza di ipotiroidismo non trattato (ormone stimolante la tiroide [TSH] > ULN e T4 libero < LLN)
10. eGFR ≤ 30 ml/min (come calcolato utilizzando l'equazione CKD-EPI)
11. Alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato aminotransferasi [AST] > 2 × ULN, o bilirubina totale > ULN)
12. Insufficienza respiratoria che richiede ossigeno supplementare
13. Incapacità di fornire il pieno consenso o mancanza di un caregiver legalmente autorizzato con un contatto adeguato che possa fornire il consenso
14. Qualsiasi controindicazione alla risonanza magnetica o alla puntura lombare (LP) (p. es., infezione locale, storia di trombocitopenia, coagulopatia)
15. Qualsiasi controindicazione alla procedura di somministrazione dell'ICM
16. Condizioni mediche o anomalie di laboratorio o dei segni vitali che aumenterebbero il rischio di complicanze da iniezione intra-cisterna magna, anestesia, LP e/o risonanza magnetica (ad es. febbre, ipossia, tachicardia o evidenza di infezione attiva)
17. Stato immunocompromesso
18. Neuropatia sensitiva assonale periferica
19. Ricevimento di un vaccino entro 14 giorni dalla somministrazione
20. Un risultato positivo del test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus della leucemia a cellule T umana (HTLV) di tipo 1 o di tipo 2 o l'epatite B o C; un test positivo per Mycobacterium tuberculosis entro 1 anno o determinato allo screening
21. Neoplasia maligna (tranne il cancro della pelle localizzato) o una storia documentata di sindrome da cancro ereditario
22. Qualsiasi malattia concomitante che, a parere dello sperimentatore, possa causare compromissione cognitiva non correlata a mutazioni GRN, comprese altre cause di demenza, neurosifilide, idrocefalo, ictus, malattia ischemica dei piccoli vasi, ipotiroidismo incontrollato o carenza di vitamine
23. Storia attuale o recente di ideazione suicidaria clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi
24. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero positivo alla visita di screening, un risultato siero positivo il giorno 1 prima della somministrazione del prodotto sperimentale o riluttanza a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza durante lo studio. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace o impegnarsi nell'astinenza fino a 90 giorni dopo la dose
25. Donne che allattano
26. Per gli uomini sessualmente attivi, riluttanza a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera accettato dal punto di vista medico (come un preservativo/diaframma usato con spermicida) o impegnarsi nell'astinenza dalla data dello screening fino a 90 giorni dopo la dose
27. Qualsiasi condizione (p. es., anamnesi di qualsiasi malattia, evidenza di qualsiasi malattia in atto, qualsiasi riscontro all'esame obiettivo o qualsiasi anomalia di laboratorio) che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un rischio eccessivo o interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio
28. Qualsiasi malattia acuta che richieda il ricovero in ospedale entro 30 giorni dall'iscrizione

29. Mancato rispetto dei criteri del test di coagulazione specificati dal protocollo:

    • Conta piastrinica superiore a 100.000 per uL
    • INR inferiore a 1,5
    • aPTT meno di 40 secondi
30. Uso di anticoagulanti nelle 2 settimane precedenti lo screening o uso previsto di anticoagulanti durante lo studio. Le terapie antipiastriniche possono essere accettabili
31. Ipersensibilità o controindicazioni all'uso di corticosteroidi
32. Intolleranza o ipersensibilità nota o sospetta al PBFT02 o a uno qualsiasi dei suoi ingredienti o a composti strettamente correlati