Un estudio de PBFT02 en pacientes con demencia frontotemporal y mutaciones de progranulina (FTD-GRN) (upliFT-D)

Criterios de inclusión:

1. Documentado como portador de una mutación GRN patogénica
2. Diagnóstico clínico de la demencia frontotemporal
3. Tener un informante/cuidador confiable (y un informante/cuidador de respaldo) que hable personalmente con el sujeto o lo vea al menos semanalmente
4. Vivir en la comunidad (es decir, no en un asilo de ancianos); Se puede permitir la vida asistida a discreción del investigador.

Criterio de exclusión:

1. Clasificación de la mutación GRN como "no patógena", "variante probablemente benigna", "variante benigna" o "naturaleza patógena poco clara"
2. Tratamiento previo con alguna terapia génica. Cualquier otra terapia con el potencial de alterar los niveles de PGRN debe eliminarse durante al menos 5 vidas medias antes de ingresar a este estudio.
3. Portador homocigótico de la mutación GRN
4. Puntuación de la escala isquémica de Hachinski modificada por Rosen > 7
5. Presencia conocida de una lesión cerebral estructural (p. ej., tumor, infarto cortical) que podría explicar razonablemente los síntomas en un sujeto sintomático
6. Presencia conocida de una mutación causante de AD en PSEN1, PSEN2 o APP según el historial de pruebas genéticas (si se realizó)
7. Historial previo de encefalopatía de Korsakoff, dependencia severa de alcohol o sustancias (dentro de los 5 años del inicio de la demencia), excepto cuando el inicio del aumento del consumo de alcohol ocurre en el momento del inicio de la enfermedad FTD
8. Antecedentes de deficiencia de vitamina B12 no tratada
9. Presencia de hipotiroidismo no tratado (hormona estimulante de la tiroides [TSH] > LSN y T4 libre < LLN)
10. eGFR ≤ 30 ml/min (calculado con la ecuación CKD-EPI)
11. Alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] > 2 × ULN, o bilirrubina total > ULN)
12. Insuficiencia respiratoria que requiere oxígeno suplementario
13. Incapacidad para dar pleno consentimiento o falta de un cuidador legalmente autorizado con contacto adecuado que pueda dar consentimiento
14. Cualquier contraindicación para la resonancia magnética o la punción lumbar (PL) (p. ej., infección local, antecedentes de trombocitopenia, coagulopatía)
15. Cualquier contraindicación al procedimiento de administración de ICM
16. Afecciones médicas o anomalías de laboratorio o signos vitales que aumentarían el riesgo de complicaciones por inyección intracisterna magna, anestesia, LP y/o resonancia magnética (p. ej., fiebre, hipoxia, taquicardia o evidencia de infección activa)
17. Estado inmunocomprometido
18. Neuropatía sensorial axonal periférica
19. Recepción de una vacuna dentro de los 14 días posteriores a la dosificación
20. Un resultado positivo de la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la leucemia de células T humanas (HTLV) tipo 1 o tipo 2, o hepatitis B o C; una prueba positiva de Mycobacterium tuberculosis dentro de 1 año de o determinado en la selección
21. Neoplasia maligna (excepto cáncer de piel localizado) o antecedentes documentados de síndrome de cáncer hereditario
22. Cualquier enfermedad concurrente que, en opinión del investigador, pueda causar deterioro cognitivo no relacionado con mutaciones GRN, incluidas otras causas de demencia, neurosífilis, hidrocefalia, accidente cerebrovascular, enfermedad isquémica de vasos pequeños, hipotiroidismo no controlado o deficiencia de vitaminas
23. Antecedentes actuales o recientes de ideación suicida clínicamente significativa en los últimos 6 meses
24. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero positiva en la visita de selección, un resultado de suero positivo en el día 1 antes de la administración del producto en investigación o falta de voluntad para realizarse pruebas de embarazo adicionales durante el estudio. Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo o abstenerse hasta 90 días después de la dosis.
25. Mujeres que están amamantando
26. Para hombres sexualmente activos, falta de voluntad para usar un método anticonceptivo de doble barrera médicamente aceptado (como un condón/diafragma usado con espermicida) o abstinencia desde la fecha de la prueba hasta 90 días después de la dosis
27. Cualquier condición (p. ej., antecedentes de cualquier enfermedad, evidencia de cualquier enfermedad actual, cualquier hallazgo en el examen físico o cualquier anomalía de laboratorio) que, en opinión del investigador, pondría al sujeto en un riesgo indebido o interferiría con la evaluación de la producto en investigación o interpretación de la seguridad del sujeto o resultados del estudio
28. Cualquier enfermedad aguda que requiera hospitalización dentro de los 30 días posteriores a la inscripción

29. Incumplimiento de los criterios de prueba de coagulación especificados en el protocolo:

    • Recuento de plaquetas superior a 100.000 por uL
    • INR inferior a 1,5
    • aPTT menos de 40 segundos
30. Uso de anticoagulantes en las 2 semanas previas a la selección, o uso anticipado de anticoagulantes durante el estudio. Las terapias antiplaquetarias pueden ser aceptables
31. Hipersensibilidad o contraindicaciones al uso de corticosteroides
32. Intolerancia o hipersensibilidad conocida o sospechada a PBFT02 o cualquiera de sus ingredientes o a compuestos estrechamente relacionados