Eine Studie zu PBFT02 bei Patienten mit frontotemporaler Demenz und Progranulin-Mutationen (FTD-GRN) (upliFT-D)

Einschlusskriterien:

1. Dokumentiert als Träger einer pathogenen GRN-Mutation
2. Klinische Diagnose der frontotemporalen Demenz
3. Haben Sie einen zuverlässigen Informanten / Betreuer (und Ersatzinformanten / Betreuer), der persönlich mit dem Thema spricht oder es mindestens wöchentlich sieht
4. Leben in der Gemeinschaft (d. h. nicht in einem Pflegeheim); Betreutes Wohnen kann nach Ermessen des Ermittlers zugelassen werden

Ausschlusskriterien:

1. Einstufung der GRN-Mutation als „nicht pathogen“, „wahrscheinlich benigne Variante“, „benigne Variante“ oder „pathogene Natur unklar“
2. Vorherige Behandlung mit irgendeiner Gentherapie. Alle anderen Therapien mit dem Potenzial, die PGRN-Spiegel zu verändern, müssen vor dem Eintritt in diese Studie für mindestens 5 Halbwertszeiten ausgewaschen werden
3. Homozygoter GRN-Mutationsträger
4. Rosen-modifizierter Hachinski-Ischämische-Skala-Score > 7
5. Bekanntes Vorhandensein einer strukturellen Hirnläsion (z. B. Tumor, kortikaler Infarkt), die die Symptome bei einem symptomatischen Patienten vernünftigerweise erklären könnte
6. Bekanntes Vorhandensein einer AD-verursachenden Mutation in PSEN1, PSEN2 oder APP basierend auf der Vorgeschichte von Gentests (falls durchgeführt)
7. Vorgeschichte von Korsakoff-Enzephalopathie, schwerer Alkohol- oder Substanzabhängigkeit (innerhalb von 5 Jahren nach Beginn der Demenz), außer wenn der Beginn des erhöhten Alkoholkonsums zum Zeitpunkt des Ausbruchs der FTD-Krankheit auftritt
8. Vorgeschichte eines unbehandelten Vitamin-B12-Mangels
9. Vorhandensein einer unbehandelten Hypothyreose (schilddrüsenstimulierendes Hormon [TSH] > ULN und freies T4 < LLN)
10. eGFR ≤ 30 ml/min (wie anhand der CKD-EPI-Gleichung berechnet)
11. Alaninaminotransferase [ALT] oder Aspartataminotransferase [AST] > 2 × ULN oder Gesamtbilirubin > ULN)
12. Atemstillstand, der zusätzlichen Sauerstoff erfordert
13. Unfähigkeit, eine vollständige Zustimmung zu erteilen, oder das Fehlen einer gesetzlich autorisierten Bezugsperson mit angemessenem Kontakt, die die Zustimmung erteilen kann
14. Jede Kontraindikation für MRT oder Lumbalpunktion (LP) (z. B. lokale Infektion, Thrombozytopenie in der Anamnese, Koagulopathie)
15. Jede Kontraindikation für das ICM-Verwaltungsverfahren
16. Medizinische Bedingungen oder Labor- oder Vitalzeichenanomalien, die das Risiko von Komplikationen durch Injektion in die Cisterna magna, Anästhesie, LP und/oder MRT erhöhen würden (z. B. Fieber, Hypoxie, Tachykardie oder Anzeichen einer aktiven Infektion)
17. Immungeschwächter Status
18. Periphere axonale sensorische Neuropathie
19. Erhalt eines Impfstoffs innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung
20. Ein positives Testergebnis für das humane Immundefizienzvirus (HIV), das humane T-Zell-Leukämievirus (HTLV) Typ 1 oder Typ 2 oder Hepatitis B oder C; ein positiver Test auf Mycobacterium tuberculosis innerhalb von 1 Jahr oder beim Screening bestimmt
21. Maligne Neoplasie (außer lokalisiertem Hautkrebs) oder eine dokumentierte Vorgeschichte eines erblichen Krebssyndroms
22. Jede Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes zu einer kognitiven Beeinträchtigung führen kann, die nicht mit GRN-Mutationen zusammenhängt, einschließlich anderer Ursachen für Demenz, Neurosyphilis, Hydrozephalus, Schlaganfall, ischämische Erkrankung kleiner Gefäße, unkontrollierte Hypothyreose oder Vitaminmangel
23. Aktuelle oder kürzlich aufgetretene klinisch signifikante Suizidgedanken innerhalb der letzten 6 Monate
24. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ein positiver Serum-Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch, ein positives Serum-Ergebnis am Tag 1 vor der Verabreichung des Prüfpräparats oder die fehlende Bereitschaft, zusätzliche Schwangerschaftstests während der Studie durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden oder bis 90 Tage nach der Einnahme abstinent sein
25. Frauen, die stillen
26. Bei sexuell aktiven Männern die Unwilligkeit, eine medizinisch anerkannte Methode der Doppelbarriere-Verhütung (z. B. ein Kondom/Diaphragma mit Spermizid) anzuwenden oder ab dem Datum des Screenings bis 90 Tage nach der Einnahme abstinent zu sein
27. Jeder Zustand (z. B. Vorgeschichte einer Krankheit, Anzeichen einer aktuellen Krankheit, Befund bei körperlicher Untersuchung oder Laboranomalie), der nach Meinung des Prüfarztes den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Bewertung beeinträchtigen würde Prüfpräparat oder Interpretation der Probandensicherheit oder Studienergebnisse
28. Jede akute Krankheit, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung erfordert

29. Nichterfüllung der im Protokoll festgelegten Gerinnungstestkriterien:

    • Thrombozytenzahl über 100.000 pro ul
    • INR weniger als 1,5
    • aPTT weniger als 40 Sekunden
30. Verwendung von Antikoagulanzien in den 2 Wochen vor dem Screening oder voraussichtliche Verwendung von Antikoagulanzien während der Studie. Thrombozytenaggregationshemmer können akzeptabel sein
31. Überempfindlichkeit oder Kontraindikationen für die Anwendung von Kortikosteroiden
32. Bekannte oder vermutete Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegen PBFT02 oder einen seiner Bestandteile oder eng verwandte Verbindungen