En undersøgelse af PBFT02 hos patienter med frontotemporal demens og progranulinmutationer (FTD-GRN) (upliFT-D)

Inklusionskriterier:

1. Dokumenteret at være en patogen GRN-mutationsbærer
2. Klinisk diagnose af frontotemporal demens
3. Har en pålidelig informant/plejer (og back-up informant/plejer), som personligt taler med eller ser emnet mindst en gang om ugen
4. Bor i samfundet (dvs. ikke på et plejehjem); plejehjem kan tillades efter efterforskerens skøn

Ekskluderingskriterier:

1. Klassificering af GRN-mutationen som "ikke patogen", "sandsynlig godartet variant", "godartet variant" eller "patogen natur uklar"
2. Tidligere behandling med enhver genterapi. Alle andre terapier med potentiale til at ændre PGRN-niveauer skal udvaskes i mindst 5 halveringstider før indtræden i denne undersøgelse
3. Homozygot GRN-mutationsbærer
4. Rosen-modificeret Hachinski iskæmisk skala score > 7
5. Kendt tilstedeværelse af en strukturel hjernelæsion (f.eks. tumor, kortikalt infarkt), der med rimelighed kunne forklare symptomer hos et symptomatisk individ
6. Kendt tilstedeværelse af en AD-forårsagende mutation i PSEN1, PSEN2 eller APP baseret på genetisk testhistorie (hvis udført)
7. Tidligere Korsakoff-encefalopati, alvorlig alkohol- eller stofafhængighed (inden for 5 år efter indtræden af ​​demens), undtagen hvor indtræden af ​​øget alkoholforbrug forekommer på tidspunktet for FTD-sygdomsdebut
8. Historie om ubehandlet vitamin B12-mangel
9. Tilstedeværelse af ubehandlet hypothyroidisme (thyreoideastimulerende hormon [TSH] > ULN og fri T4 < LLN)
10. eGFR ≤ 30 ml/min (som beregnet ved hjælp af CKD-EPI-ligningen)
11. Alaninaminotransferase [ALT] eller aspartataminotransferase [AST] > 2 × ULN eller total bilirubin > ULN)
12. Åndedrætssvigt, der kræver supplerende ilt
13. Manglende evne til at give fuldt samtykke eller mangel på en lovligt autoriseret omsorgsperson med tilstrækkelig kontakt, som kan give samtykke
14. Enhver kontraindikation for MR eller lumbalpunktur (LP) (f.eks. lokal infektion, trombocytopeni i anamnesen, koagulopati)
15. Enhver kontraindikation til ICM-administrationsproceduren
16. Medicinske tilstande eller abnormiteter i laboratoriet eller vitale tegn, der ville øge risikoen for komplikationer fra intra-cisterna magna-injektion, anæstesi, LP og/eller MR (f.eks. feber, hypoxi, takykardi eller tegn på aktiv infektion)
17. Immunkompromitteret status
18. Perifer aksonal sensorisk neuropati
19. Modtagelse af en vaccine inden for 14 dage efter dosering
20. Et positivt testresultat for human immundefektvirus (HIV), human T-celle leukæmivirus (HTLV) type 1 eller type 2, eller hepatitis B eller C; en Mycobacterium tuberculosis positiv test inden for 1 år efter eller bestemt ved screening
21. Malign neoplasi (undtagen lokaliseret hudkræft) eller en dokumenteret historie med arveligt cancersyndrom
22. Enhver samtidig sygdom, der efter investigatorens mening kan forårsage kognitiv svækkelse, der ikke er relateret til GRN-mutationer, herunder andre årsager til demens, neurosyfilis, hydrocephalus, slagtilfælde, iskæmisk sygdom i små kar, ukontrolleret hypothyroidisme eller vitaminmangel
23. Aktuel eller nylig historie med klinisk signifikante selvmordstanker inden for de seneste 6 måneder
24. For kvinder i den fødedygtige alder, en positiv serumgraviditetstest ved screeningsbesøget, et positivt serumresultat på dag 1 før administration af forsøgsproduktet eller manglende vilje til at få foretaget yderligere graviditetstest under undersøgelsen. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode eller deltage i afholdenhed indtil 90 dage efter dosis
25. Kvinder, der ammer
26. For seksuelt aktive mænd, manglende vilje til at bruge en medicinsk accepteret metode til dobbeltbarriere prævention (såsom kondom/membran brugt sammen med sæddræbende middel) eller deltage i afholdenhed fra screeningsdatoen indtil 90 dage efter dosis
27. Enhver tilstand (f.eks. historie med enhver sygdom, tegn på enhver aktuel sygdom, ethvert fund ved fysisk undersøgelse eller enhver laboratorieabnormitet), som efter investigatorens mening ville bringe forsøgspersonen i unødig risiko eller ville forstyrre evalueringen af undersøgelsesprodukt eller fortolkning af emnesikkerhed eller undersøgelsesresultater
28. Enhver akut sygdom, der kræver indlæggelse inden for 30 dage efter tilmelding

29. Manglende opfyldelse af de protokolspecificerede koagulationstestkriterier:

    • Blodpladetal over 100.000 pr. uL
    • INR mindre end 1,5
    • aPTT mindre end 40 sekunder
30. Brug af antikoagulantia i de 2 uger før screening eller forventet brug af antikoagulantia under undersøgelsen. Blodpladehæmmende behandlinger kan være acceptable
31. Overfølsomhed eller kontraindikationer over for kortikosteroidbrug
32. Kendt eller mistænkt intolerance eller overfølsomhed over for PBFT02 eller nogen af ​​dets ingredienser eller nært beslægtede forbindelser