Strategia di trattamento per migliorare la segnalazione Nrf2 negli anziani

L'equilibrio redox svolge un ruolo chiave nell'aumento del rischio di malattie associato all'età. Uno dei motivi della minore resistenza allo stress ossidativo con l'età è un graduale spostamento dello stato redox verso un ambiente cellulare più ossidato con conseguente interruzione della segnalazione cellulare. Il fattore 2 correlato al fattore eritroide nucleare 2 (Nrf2) è il principale regolatore delle difese antiossidanti. Nrf2 guida l'espressione di una serie di geni coinvolti nella citoprotezione e nelle difese antiossidanti. Il laboratorio Traustadottir è stato il primo a dimostrare l'attivazione di Nrf2 in risposta all'esercizio acuto negli esseri umani e, in accordo con i dati sugli animali, ha riscontrato una compromissione correlata all'età nella segnalazione Nrf2 indotta dall'esercizio. Ciò sottolinea un importante problema legato all'invecchiamento, vale a dire che gli individui più anziani sono meno sensibili a uno stimolo di esercizio rispetto alle coorti più giovani. L'obiettivo dello studio proposto è cercare di risolvere questo problema amplificando il segnale e mitigando la "desensibilizzazione da esercizio" esibita da individui più anziani per ripristinare l'equilibrio redox. Questo studio metterà alla prova l'ipotesi che la combinazione di esercizio acuto con sulforafano migliorerà l'attivazione di Nrf2 e la segnalazione a valle negli anziani rispetto a entrambi da soli. Il sulforafano (SFN) è un fitonutriente presente in alte concentrazioni nelle verdure crocifere e un potente attivatore di Nrf2. L'ipotesi sarà verificata utilizzando due diversi approcci; il primo esperimento utilizzerà un approccio in vivo-ex vivo, in cui le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) raccolte da uomini e donne più anziani (≥60 anni, n=30) prima e dopo l'esercizio acuto (in vivo) saranno coltivate e stimolato con SFN (ex vivo). Ciò consente un maggiore controllo sperimentale dello stimolo SFN. Il secondo esperimento testerà la traduzione clinica applicando lo stimolo sulforafano in vivo attraverso un'integrazione orale di sulforafano sotto forma di materiale intero di germogli di broccoli, prima dell'esercizio acuto, negli stessi individui. Questo secondo esperimento sarà un progetto incrociato randomizzato controllato con placebo. Per tutti gli studi la segnalazione di Nrf2 sarà misurata mediante l'attivazione di Nrf2 attraverso un test di legame ARE, il rapporto nucleare/cellula intera della proteina Nrf2 e l'espressione genica dipendente da Nrf2 (HO-1, GCLC, NQO1, GR). Verranno esaminate le potenziali differenze di sesso. Le intuizioni ottenute da questo studio sono se la combinazione di semplici interventi nella categoria dello stile di vita sano e della medicina preventiva possa migliorare la risposta adattativa all'esercizio negli individui più anziani. Ciò potrebbe avere un enorme impatto migliorando la salute e il benessere degli americani più anziani.