Behandelingsstrategie om Nrf2-signalering bij oudere volwassenen te verbeteren

Redox-balans speelt een sleutelrol in het leeftijdsgebonden verhoogde risico op ziekten. Een reden voor de lagere weerstand tegen oxidatieve stress met de leeftijd is een geleidelijke verschuiving in de redoxtoestand naar een meer geoxideerde cellulaire omgeving, wat resulteert in verstoring van celsignalering. Nucleaire erytroïde factor 2-gerelateerde factor 2 (Nrf2) is de hoofdregulator van antioxidantafweer. Nrf2 stimuleert de expressie van een groot aantal genen die betrokken zijn bij cytoprotectie en antioxidantafweer. Het Traustadottir-laboratorium was de eerste die Nrf2-activering aantoonde als reactie op acute inspanning bij mensen, en vond in overeenstemming met diergegevens een leeftijdsgerelateerde stoornis in door inspanning geïnduceerde Nrf2-signalering. Dit onderstreept een belangrijk probleem met betrekking tot veroudering, namelijk dat oudere individuen minder gevoelig zijn voor een bewegingsprikkel in vergelijking met jongere cohorten. De focus van de voorgestelde studie is om te proberen dit probleem op te lossen door het signaal te versterken en de "inspanningsdesensibilisatie" van oudere individuen te verminderen om de redoxbalans te herstellen. Deze studie zal de hypothese testen dat het combineren van acute inspanning met sulforafaan de activering van Nrf2 en stroomafwaartse signalering bij oudere volwassenen zal verbeteren in vergelijking met alleen. Sulforafaan (SFN) is een fytonutriënt dat in hoge concentraties voorkomt in kruisbloemige groenten en een krachtige Nrf2-activator. De hypothese zal worden getest met behulp van twee verschillende benaderingen; het eerste experiment zal een in vivo-ex vivo benadering gebruiken, waarbij perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) verzameld van oudere mannen en vrouwen (≥60 jaar, n=30) pre- en post-acute inspanning (in vivo) zullen worden gekweekt en gestimuleerd met SFN (ex vivo). Dit zorgt voor een grotere experimentele controle van de SFN-stimulus. Het tweede experiment zal de klinische vertaling testen door de sulforafaanstimulus in vivo toe te passen door een orale suppletie van sulforafaan in de vorm van volledig broccolispruitmateriaal, voorafgaand aan acute inspanning, bij dezelfde personen. Dit tweede experiment zal een gerandomiseerd placebogecontroleerd cross-over design zijn. Voor alle onderzoeken zal Nrf2-signalering worden gemeten door Nrf2-activering door middel van een ARE-bindingstest, nucleair tot hele celverhouding van Nrf2-eiwit en Nrf2-afhankelijke genexpressie (HO-1, GCLC, NQO1, GR). Mogelijke sekseverschillen worden onderzocht. De inzichten die uit deze studie zijn verkregen, zijn of het combineren van eenvoudige interventies in de categorie gezonde levensstijl en preventieve geneeskunde de adaptieve reactie op lichaamsbeweging bij oudere personen kan verbeteren. Dit zou een enorme impact kunnen hebben door de gezondheid en het welzijn van oudere Amerikanen te verbeteren.