Avvio della terapia anticoagulante orale precoce rispetto a post cesareo tardivo e rischio di complicanze materne in pazienti con protesi valvolare cardiaca meccanica

-Contesto e motivazione:

La chirurgia di sostituzione della valvola cardiaca ha salvato la vita a centinaia di migliaia di pazienti affetti da malattia acquisita (ad es. reumatiche) o disturbi cardiaci congeniti (McLintock, 2011).

La gravidanza induce uno stato di ipercoagulabilità con un alto rischio di tromboembolia. I rischi tromboembolici sono molto più elevati nei pazienti con valvole cardiache protesiche meccaniche (Hanania, 2001).

Gli antagonisti della vitamina K (AVK) costituiscono l'anticoagulazione più sicura per le valvole cardiache meccaniche (MHV) sia all'interno che all'esterno della gravidanza. Tuttavia, questi farmaci possono attraversare la placenta e causare embriopatia, fetopatia e sanguinamento. Nel periodo del peripartum, c'è anche un aumento del rischio di sanguinamento sia per la madre che per il neonato. (Bhagra et al., 2017).

D'altra parte, le eparine, sia non frazionate (UFH) che a basso peso molecolare (LMWH), non attraversano la placenta e sono considerate sicure per il feto. Tuttavia, l'eparina sembra un anticoagulante inadeguato se usata per MHV per lunghi periodi come in gravidanza. Ciò è dovuto in parte alla natura trombogenica dell'MHV (Arya, 2019).

L'approccio preferito dalla Società Europea di Cardiologia (ESC) è l'uso sequenziale di eparina (LMWH o UFH) nel primo trimestre, VKA nel secondo e terzo trimestre ritornando all'eparina a 36 settimane di gestazione. Se la dose di warfarin richiesta per raggiungere il rapporto terapeutico internazionale normalizzato (INR) è pari o inferiore a 5 mg, si suggerisce di proseguire il trattamento con warfarin nel primo trimestre. L'eparina terapeutica (sia non frazionata che a basso peso molecolare) deve essere ripresa 4-6 ore dopo il parto, a condizione che la paziente non presenti sanguinamenti significativi, quindi vengono introdotti anticoagulanti orali (AVK) insieme all'eparina finché l'INR non raggiunge il livello terapeutico (Regitz-Zagrosek et al, 2019).

Dopo il parto, le pazienti con valvole cardiache meccaniche sono a rischio significativo di morbilità e mortalità materna. La morbilità include emorragia postpartum primaria e secondaria, ematoma della ferita, sanguinamento intra-addominale, necessità di reintervento o altro intervento, trombosi valvolare e altre manifestazioni tromboemboliche, ad es. Colpo. Tuttavia, vi sono indicazioni limitate su quando iniziare gli anticoagulanti orali nel periodo postpartum (Irani et al, 2018).

Si raccomandano dati istituzionali raccolti e un approccio interdisciplinare per ridurre al minimo i rischi concorrenti, le sequele di trombosi valvolare e l'emorragia ostetrica e, quindi, per ottimizzare gli esiti materni e sviluppare linee guida basate sull'evidenza per la gestione della terapia anticoagulante postpartum (Irani et al, 2018).

Sulla base delle nostre osservazioni presso il dipartimento di gravidanza ad alto rischio della scuola di medicina di Kasr Al Ainy, abbiamo notato che le complicanze emorragiche postpartum erano diverse quando gli anticoagulanti orali (VKA) venivano iniziati in giorni diversi dopo il taglio cesareo poiché abbiamo scoperto che il sanguinamento postpartum era notevolmente meno quando il warfarin è stato iniziato 5 giorni dopo il taglio cesareo, quindi abbiamo deciso di condurre questo studio per affrontare la tempistica appropriata per iniziare gli anticoagulanti orali dopo il taglio cesareo.

-Popolazione di studio:

Donne in gravidanza che si presentano al Kasr Al Ainy ambulatorio per gravidanze ad alto rischio con protesi meccaniche delle valvole mitrale e/o aortica e indicate per partorire tramite taglio cesareo alla o dopo la 28a settimana di gestazione.

- Luogo dello studio: lo studio sarà condotto nell'unità di gravidanza ad alto rischio di Kasr Al Ainy. I partecipanti saranno reclutati dalla clinica ambulatoriale per la gravidanza ad alto rischio di Kasr Al Ainy.

• Criterio di inclusione:

  • Donne in gravidanza con valvole cardiache protesiche meccaniche che hanno in programma di partorire con parto cesareo, a condizione che l'età gestazionale al momento del parto sia di 28 settimane di gestazione o più, sia che si tratti di gravidanza singola o plurifetale.

• Criteri di esclusione:

  • Pazienti con valvole cardiache meccaniche destre.
  • Pazienti con anamnesi di qualsiasi evento trombotico, ad es. Valvola protesica bloccata, o ictus cerebrovascolare, ecc.
  • Pazienti con disturbi ipertensivi.
  • Pazienti diabetici.
  • Pazienti con disturbi emorragici noti o difetti della coagulazione.
  • Pazienti con trombofilia nota.
  • Pazienti che si rifiutano di partecipare allo studio.
• Metodologia in dettaglio:

Uno studio di coorte randomizzato (utilizzando tabelle di numeri casuali per la randomizzazione), che comprendeva 114 donne in gravidanza che si presentavano all'ambulatorio per gravidanze ad alto rischio di Kasr Al Ainy con protesi meccaniche delle valvole mitrale e/o aortica.

Dopo aver preso un consenso scritto da tutti i partecipanti, saranno sottoposti a un'anamnesi completa per quanto riguarda l'età, la parità, l'età gestazionale alla presentazione, l'anamnesi, la durata dall'intervento cardiaco, il tipo e il numero di valvole sostituite, la dose media di warfarin utilizzata durante la gravidanza, tipo e dose di anticoagulante utilizzato immediatamente prima del parto, anamnesi di complicanze valvolari protesiche e anamnesi di complicanze ostetriche. Verrà eseguito un esame generale, compreso il peso e l'altezza della madre e l'esame addominale (ostetrico). Verrà eseguita un'ecografia prenatale per determinare l'età gestazionale e per valutare il benessere fetale, quindi tutti i pazienti saranno esaminati da un consulente di cardiologia per valutare lo stato cardiaco, regolare la dose di anticoagulante, follow-up per l'insorgenza di eventuali complicanze cardiache e per aiutare nel determinare quando terminare e la modalità di terminazione in base alla situazione del singolo paziente.

A partire dalla 36a settimana di gestazione, tutti i pazienti torneranno all'eparina non frazionata in una dose terapeutica (come determinato dal consulente cardiologico) per mantenere il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) entro un livello terapeutico. L'eparina non frazionata verrà interrotta 6 ore prima del taglio cesareo.

I partecipanti che saranno indicati per partorire tramite taglio cesareo (su raccomandazioni ostetriche o cardiache), saranno inclusi e saranno operati dalla stessa squadra chirurgica.

I laboratori preoperatori di routine tra cui emocromo completo, profilo di coagulazione (per garantire che il PC sia> 60% e l'INR sia <1,5 prima dell'intervento chirurgico), funzioni epatiche e renali e il digiuno e il livello di zucchero nel sangue postprandiale di 2 ore saranno ritirati.

Durante il taglio cesareo si otterrà un'adeguata emostasi, verrà inserito un drenaggio intraperitoneale, verrà chiuso il peritoneo parietale, verranno inserite schiume gel e drenaggio di aspirazione nello spazio sub-retto. Dopo il parto, l'eparina verrà iniziata 4-6 ore e quindi passata all'eparina a basso peso molecolare (LMWH) 12 ore dopo il taglio cesareo, in assenza di sanguinamento significativo, in iniezioni sottocutanee due volte al giorno in una dose terapeutica (1 mg / kg due volte ogni giorno) (James 2011).

Utilizzando una tabella di numeri casuali, i partecipanti saranno divisi in 2 gruppi uguali. Gruppo A (57 pazienti) in cui il warfarin verrà avviato il giorno 2 dopo il parto cesareo (es. 24 ore dopo l'intervento) e il gruppo B (57 pazienti) in cui il warfarin inizierà il giorno 5 dopo il parto cesareo. In entrambi i gruppi, l'eparina LMW verrà continuata in una dose terapeutica come menzionato sopra accanto al warfarin fino a quando l'INR non raggiunge un valore terapeutico determinato dal cardiologo. Quando viene raggiunto un livello terapeutico di warfarin, l'eparina LMW verrà interrotta, il paziente continuerà con warfarin e verrà dimesso dall'ospedale. La durata fino al controllo dell'INR sarà riportata in entrambi i gruppi.

Per tutti i partecipanti verrà registrata la quantità di sangue nel sottoretto e nei drenaggi intraperitoneali. L'esame clinico e l'ecografia transaddominale verranno eseguiti quotidianamente fino alla fine della degenza ospedaliera, quindi 1 e 2 settimane dopo il parto per verificare la presenza di segni di ematoma della ferita. I risultati ecografici che suggeriscono la presenza di ematoma sottocutaneo o sub-retto includono; una raccolta fluida omogenea o eterogenea all'interno della parete addominale e un flusso cromatico Doppler che non rileva in modo affidabile la presenza di stravaso attivo, quindi la dimensione dell'ematoma sarà misurata in centimetri e sarà seguita negli esami ecografici giornalieri consecutivi (Allen e Sevensma 2019).

Per tutte le pazienti, verranno registrati altri esiti materni tra cui emorragia postpartum primaria, sanguinamento intra-addominale, necessità di trasfusioni di sangue, necessità di reintervento, ad es. riesplorazione in caso di emorragia intraperitoneale significativa o evacuazione di ematoma della ferita o altro intervento (ad es. ripetere l'intervento di sostituzione della valvola cardiaca nei casi con valvola bloccata), trombosi valvolare, altre manifestazioni tromboemboliche, ad es. ictus, durata della degenza ospedaliera e morte materna. Saranno identificati i tempi e l'indicazione per il parto cesareo.

I valori postoperatori di emoglobina ed ematocrito verranno eseguiti 24 ore dopo la fine dell'operazione e al termine della degenza ospedaliera prima della dimissione. La stima della perdita di sangue intraoperatoria sarà ottenuta misurando il volume di sangue nel serbatoio della macchina di aspirazione e pesando i tamponi (teli chirurgici) il prima possibile. I pesi dei tamponi asciutti verranno sottratti dai pesi dei tamponi utilizzati durante l'operazione. Il peso dei tamponi trovato in grammi sarà tradotto in ml utilizzando la densità del sangue (1.050 g/ml) (Caglar et al 2008).

La perdita di sangue postoperatoria nelle prime 24 ore e dopo sarà misurata sottraendo la perdita di sangue intraoperatoria dalla perdita di sangue totale.

La perdita di sangue totale sarà misurata attraverso i valori di ematocrito pre e postoperatorio attraverso le seguenti equazioni:

La perdita di sangue totale stimata sarà derivata moltiplicando il volume di sangue della gravidanza calcolato per la percentuale del volume di sangue perso.

• Volume del sangue in gravidanza = (0,75 × {[altezza materna (pollici) × 50] + [peso materno in libbre × 25]})
• Percentuale di volume di sangue perso = ({HCT pre-consegna - HCT post-consegna}/HCT pre-consegna)
• Perdita di sangue totale = volume di sangue in gravidanza × percentuale di volume di sangue perso (Stafford et al, 2008)