Effetto della cimetidina orale nelle protoporfirie

La protoporfiria eritropoietica (EPP) e la protoporfiria legata all'X (XLP) sono difetti genetici della biosintesi dell'eme che causano sensibilità cutanea dolorosa alla luce per tutta la vita. EPP e XLP, chiamati collettivamente protoporfirie, provocano l'accumulo della molecola fotosensibile protoporfirina IX inizialmente nel midollo osseo durante la sintesi dell'emoglobina e secondariamente negli eritrociti, nel plasma e nel fegato. Oltre alla fotosensibilità, la protoporfiria può anche provocare anemia, calcoli biliari e insufficienza epatica. Nessuna terapia ha dimostrato di ridurre i livelli di protoporfirina o prevenire le complicanze potenzialmente letali dell'EPP. La cimetidina ha attirato l'attenzione come possibile trattamento per le porfirie umane a causa di un potenziale effetto fuori bersaglio dell'inibizione della delta-aminolevulinato sintasi (ALAS), il primo enzima della biosintesi dell'eme. Questa inibizione è stata descritta per la prima volta in vitro; tuttavia, le segnalazioni di casi di beneficio in EPP sono state aneddotiche e incontrollate. Pertanto, l'obiettivo di questo studio è determinare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione orale di cimetidina nelle protoporfirie. L'efficacia si baserà sui livelli di protoporfirina, sulla fotosensibilità e sui questionari sulla qualità della vita. Se i risultati saranno positivi, questo sarebbe il primo studio a fornire prove di qualità per un agente che agisce come terapia modificante la malattia per l'EPP. Lo studio è interessante anche perché riutilizza un farmaco già approvato con pochi effetti collaterali per il trattamento di una rara malattia umana.

Il disegno dello studio è un disegno prospettico, in cieco, randomizzato, cross-over 2x2 che confronta la cimetidina con il placebo nei pazienti con protoporfiria. I pazienti con protoporfiria ammissibili saranno randomizzati con uguale assegnazione a una delle due sequenze di trattamento che verranno somministrate nell'arco di due periodi di studio di 3 mesi. La randomizzazione sarà stratificata per sito e verrà utilizzata la randomizzazione a blocchi permutati per prevenire bias cronologici. I pazienti randomizzati alla sequenza 1 riceveranno placebo durante il periodo 1 e cimetidina durante il periodo 2. I pazienti randomizzati alla sequenza 2 riceveranno cimetidina durante il periodo 1 e placebo durante il periodo 2. Tra i periodi, per eliminare eventuali effetti di riporto dal trattamento somministrato nel periodo 1, si verificherà un periodo di wash-out di 3 mesi durante il quale tutti i pazienti non riceveranno né cimetidina né placebo. Tre mesi sono stati selezionati per ciascun periodo di studio e per il periodo di wash-out a causa del rapido declino della protoporfirina nei globuli rossi durante la vita del globulo rosso (120 giorni), nonché per tenere conto del periodo di tempo necessario per misurare la luce sensibilità in PPE.