Effetto della cimetidina orale nelle protoporfirie
La protoporfiria eritropoietica (EPP) e la protoporfiria legata all'X (XLP) derivano da difetti genetici della biosintesi dell'eme che causano sensibilità cutanea dolorosa alla luce per tutta la vita. L'obiettivo di questo studio è determinare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione orale di cimetidina per il trattamento delle protoporfirie. L'efficacia si baserà sui livelli di protoporfirina, sulla fotosensibilità e sui questionari sulla qualità della vita.
Fonte di finanziamento: FDA OOPD
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La protoporfiria eritropoietica (EPP) e la protoporfiria legata all'X (XLP) sono difetti genetici della biosintesi dell'eme che causano sensibilità cutanea dolorosa alla luce per tutta la vita. EPP e XLP, chiamati collettivamente protoporfirie, provocano l'accumulo della molecola fotosensibile protoporfirina IX inizialmente nel midollo osseo durante la sintesi dell'emoglobina e secondariamente negli eritrociti, nel plasma e nel fegato. Oltre alla fotosensibilità, la protoporfiria può anche provocare anemia, calcoli biliari e insufficienza epatica. Nessuna terapia ha dimostrato di ridurre i livelli di protoporfirina o prevenire le complicanze potenzialmente letali dell'EPP. La cimetidina ha attirato l'attenzione come possibile trattamento per le porfirie umane a causa di un potenziale effetto fuori bersaglio dell'inibizione della delta-aminolevulinato sintasi (ALAS), il primo enzima della biosintesi dell'eme. Questa inibizione è stata descritta per la prima volta in vitro; tuttavia, le segnalazioni di casi di beneficio in EPP sono state aneddotiche e incontrollate. Pertanto, l'obiettivo di questo studio è determinare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione orale di cimetidina nelle protoporfirie. L'efficacia si baserà sui livelli di protoporfirina, sulla fotosensibilità e sui questionari sulla qualità della vita. Se i risultati saranno positivi, questo sarebbe il primo studio a fornire prove di qualità per un agente che agisce come terapia modificante la malattia per l'EPP. Lo studio è interessante anche perché riutilizza un farmaco già approvato con pochi effetti collaterali per il trattamento di una rara malattia umana.
Il disegno dello studio è un disegno prospettico, in cieco, randomizzato, cross-over 2x2 che confronta la cimetidina con il placebo nei pazienti con protoporfiria. I pazienti con protoporfiria ammissibili saranno randomizzati con uguale assegnazione a una delle due sequenze di trattamento che verranno somministrate nell'arco di due periodi di studio di 3 mesi. La randomizzazione sarà stratificata per sito e verrà utilizzata la randomizzazione a blocchi permutati per prevenire bias cronologici. I pazienti randomizzati alla sequenza 1 riceveranno placebo durante il periodo 1 e cimetidina durante il periodo 2. I pazienti randomizzati alla sequenza 2 riceveranno cimetidina durante il periodo 1 e placebo durante il periodo 2. Tra i periodi, per eliminare eventuali effetti di riporto dal trattamento somministrato nel periodo 1, si verificherà un periodo di wash-out di 3 mesi durante il quale tutti i pazienti non riceveranno né cimetidina né placebo. Tre mesi sono stati selezionati per ciascun periodo di studio e per il periodo di wash-out a causa del rapido declino della protoporfirina nei globuli rossi durante la vita del globulo rosso (120 giorni), nonché per tenere conto del periodo di tempo necessario per misurare la luce sensibilità in PPE.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02114
- Massachusetts General Hospital
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North Carolina
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Winston-Salem, North Carolina, Stati Uniti, 27157
- Atrium Health Wake Forest Baptist Medical Center
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Texas
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Galveston, Texas, Stati Uniti, 77555
- University of Texas Medical Branch
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Precedente arruolamento o co-arruolamento allo studio longitudinale delle porfirie (studio PC 7201) con diagnosi confermata di EPP o XLP
- Età maschile o femminile ≥15 anni allo screening
- Storia caratteristica di fotosensibilità cutanea senza vesciche
- Disponibilità e capacità di dare il consenso informato e seguire le procedure descritte nel protocollo
Criteri di esclusione:
- - Partecipanti non disposti a esporsi alla luce fino al punto di sintomi prodromici almeno settimanalmente
- Storia di trapianto di fegato o midollo osseo o disfunzione epatica clinicamente significativa come determinato dallo sperimentatore
- Allergia o intolleranza nota o sospetta alla cimetidina
- Uso di qualsiasi altra terapia sperimentale negli ultimi 3 mesi allo screening
- Uso di cimetidina negli ultimi 3 mesi allo screening
- Individui con aumenti delle porfirine nel plasma o negli eritrociti a causa di altre malattie (ad esempio, porfirinemia secondaria) come malattie del fegato e del midollo osseo
- Pazienti con qualsiasi condizione di comorbidità clinicamente significativa, che secondo l'opinione dello sperimentatore, preclude la partecipazione
- Trattamento con qualsiasi farmaco o integratore (Appendice 1) che secondo l'opinione dello sperimentatore può interferire con la sicurezza del soggetto o gli obiettivi dello studio
- Il partecipante non dispone di uno smartphone o non è disposto a utilizzare il proprio smartphone per lo studio
- Donne incinte, che allattano o che stanno attivamente pianificando una gravidanza
- Soggetti con insufficienza renale da moderata a grave
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Cimetidina
Cimetidina 800 mg per via orale due volte al giorno
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Cimetidina orale 800 mg due volte al giorno.
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo
Capsula di placebo per via orale due volte al giorno
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Placebo due volte al giorno
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Percent Change in Erythrocyte Total Protoporphyrin Level
Lasso di tempo: Before and after each 3-month treatment period
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Percent change in erythrocyte total protoporphyrin levels after treatment period versus before.
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Before and after each 3-month treatment period
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Time to Prodrome
Lasso di tempo: Last 2 months of each treatment period
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Mean daily self-reported outdoor time, in minutes, before EPP/XLP prodrome onset during the last two months of each treatment period, including days without symptoms.
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Last 2 months of each treatment period
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Change in PROMIS-57 v2 Domain T-scores From Pre-treatment to End of Each 3-month Treatment Period
Lasso di tempo: Immediately before and at the end of the 3-month cimetidine treatment period, and immediately before and at the end of the 3-month placebo treatment period
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PROMIS-57 v2 assesses 7 health domains: Physical Function, Anxiety, Depression, Fatigue, Sleep Disturbance, Ability to Participate in Social Roles and Activities, and Pain Interference.
Domain scores are converted to standardized T-scores with a U.S. general population mean of 50 and standard deviation of 10.
Higher scores indicate worse outcomes for Anxiety, Depression, Fatigue, Sleep Disturbance, and Pain Interference, and better outcomes for Physical Function and Ability to Participate in Social Roles and Activities.
PROMIS-57 v2 was administered immediately before and at the end of each 3-month treatment period.
End-of-period PROMIS-57 v2 domain T-scores were analyzed using mixed-effects linear models adjusted for the immediately pre-treatment PROMIS-57 v2 domain T-score for that treatment period, with treatment as a fixed effect and participant as a random effect.
Reported values represent least squared means for change in T-score for the cimetidine and placebo treatment periods.
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Immediately before and at the end of the 3-month cimetidine treatment period, and immediately before and at the end of the 3-month placebo treatment period
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Change in PROMIS-57 v2 Pain Intensity Scores From Pre-treatment to End of Each 3-month Treatment Period
Lasso di tempo: Immediately before and at the end of the 3-month cimetidine treatment period, and immediately before and at the end of the 3-month placebo treatment period
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PROMIS-57 v2 Pain Intensity is a single item scored from 0 to 10, with higher scores indicating worse pain intensity.
The instrument-defined possible score range is 0 to 10.
This question was administered immediately before and at the end of each 3-month treatment period in this crossover trial.
End-of-period PROMIS-57 v2 Pain Intensity scores were analyzed using mixed-effects linear models adjusted for the immediately pre-treatment Pain Intensity score for that treatment period, with treatment as a fixed effect and participant as a random effect.
Reported values represent least squared means for change in Pain Intensity scores for the cimetidine and placebo treatment periods.
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Immediately before and at the end of the 3-month cimetidine treatment period, and immediately before and at the end of the 3-month placebo treatment period
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Number of Phototoxic Reactions Per Participant During the Last 2 Months of Each Treatment Period
Lasso di tempo: Last 2 months of the 3-month cimetidine treatment period and last 2 months of the 3-month placebo treatment period
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For each participant, the number of phototoxic reactions during the last 2 months of each 3-month treatment period was recorded.
In this crossover trial, the reported outcome compares the number of phototoxic reactions per patient during cimetidine with the number during placebo.
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Last 2 months of the 3-month cimetidine treatment period and last 2 months of the 3-month placebo treatment period
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Blue Light Dose
Lasso di tempo: Last 2 months of each treatment period
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Average daily outdoor blue light dose before EPP/XLP prodrome onset during the last two months of each treatment period, including days without symptoms.
Dose data for the day were excluded if the patient did not wear the dosimeter for the entire day.
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Last 2 months of each treatment period
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Amy K Dickey, MD, Massachusetts General Hospital
- Investigatore principale: Karl Anderson, MD, University of Texas
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Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie genetiche, congenite
- Malattie metaboliche
- Malattie dell'apparato digerente
- Malattie del fegato
- Malattie della pelle
- Malattie della pelle, genetiche
- Porfirie, epatiche
- Porfirie
- Malattie e anomalie congenite, ereditarie e neonatali
- Malattie nutrizionali e metaboliche
- Malattie della pelle e del tessuto connettivo
- Protoporfiria, Eritropoietica
- Disturbi da fotosensibilità
- Protoporfiria, dominante eritropoietico, legato all'X
- Prodotti chimici organici
- Composti eterociclici, 1-anello
- Composti eterociclici
- Azoli
- Imidazoli
- Guanidine
- Amidine
- Cimetidina
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2021P002095
- PC7211 (Altro identificatore: Porphyrias Consortium Protocol Number)
- 1R01FD007287-01 (Sovvenzione/contratto della FDA degli Stati Uniti)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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