Эффект перорального циметидина при протопорфириях

Эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП) и сцепленная с Х-хромосомой протопорфирия (XLP) представляют собой генетические дефекты биосинтеза гема, вызывающие пожизненную болезненную кожную чувствительность к свету. EPP и XLP, вместе называемые протопорфириями, приводят к накоплению светочувствительной молекулы протопорфирина IX сначала в костном мозге во время синтеза гемоглобина, а затем в эритроцитах, плазме и печени. Помимо фоточувствительности, протопорфирия также может привести к анемии, желчнокаменной болезни и печеночной недостаточности. Не было доказано, что терапия снижает уровень протопорфирина или предотвращает потенциально опасные для жизни осложнения ЭПП. Циметидин привлек внимание как возможное средство для лечения порфирий у человека из-за потенциального нецелевого эффекта ингибирования дельта-аминолевулинатсинтазы (ALAS), первого фермента биосинтеза гема. Это ингибирование было впервые описано in vitro; тем не менее, сообщения о пользе ПОП были анекдотичными и неконтролируемыми. Поэтому целью данного исследования является определение эффективности и безопасности перорального применения циметидина при протопорфириях. Эффективность будет основываться на уровнях протопорфирина, светочувствительности и опросниках качества жизни. Если результаты будут положительными, это будет первое исследование, предоставляющее качественные доказательства для агента, действующего как модифицирующая заболевание терапия для ПКП. Исследование также привлекательно тем, что оно перепрофилирует уже одобренный препарат с небольшими побочными эффектами для лечения редкого заболевания человека.

Дизайн исследования представляет собой проспективное слепое рандомизированное перекрестное исследование 2x2, сравнивающее циметидин и плацебо у пациентов с протопорфирией. Подходящие пациенты с протопорфирией будут рандомизированы с равным распределением на одну из двух последовательностей лечения, которые будут проводиться в течение двух 3-месячных периодов исследования. Рандомизация будет стратифицирована по сайту, а рандомизация переставленных блоков будет использоваться для предотвращения хронологической систематической ошибки. Пациенты, рандомизированные для последовательности 1, будут получать плацебо в течение периода 1 и циметидин в течение периода 2. Пациенты, рандомизированные для последовательности 2, будут получать циметидин в течение периода 1 и плацебо в течение периода 2. Между периодами для устранения каких-либо побочных эффектов лечения, проводимого в период 1, наступает период вымывания продолжительностью 3 месяца, в течение которого все пациенты не получают ни циметидин, ни плацебо. Три месяца были выбраны для каждого периода исследования и периода вымывания из-за быстрого снижения протопорфирина в эритроцитах в течение срока жизни эритроцита (120 дней), а также для учета временных рамок, необходимых для измерения света. чувствительность в ЭПП.