Effekt av oral cimetidin i protoporfyriene

Erytropoietisk protoporfyri (EPP) og X-bundet protoporfyri (XLP) er genetiske defekter ved hembiosyntese som forårsaker livslang, smertefull hudfølsomhet for lys. EPP og XLP, samlet kalt protoporfyriene, resulterer i akkumulering av det lysfølsomme molekylet protoporfyrin IX først i benmargen under hemoglobinsyntesen og sekundært i erytrocytter, plasma og leveren. I tillegg til lysfølsomhet kan protoporfyri også føre til anemi, gallestein og leversvikt. Ingen terapi har vist seg å redusere protoporfyrinnivåer eller forhindre potensielt livstruende komplikasjoner av EPP. Cimetidin har fått oppmerksomhet som en mulig behandling for human porfyri på grunn av en potensiell off-target-effekt av hemming av delta-aminolevulinatsyntase (ALAS), det første enzymet i hembiosyntese. Denne inhiberingen ble først beskrevet in vitro; Kasusrapporter om fordeler i EPP har imidlertid vært anekdotiske og ukontrollerte. Derfor er målet med denne studien å bestemme effektiviteten og sikkerheten ved oral cimetidinadministrasjon i protoporfyriene. Effekten vil være basert på protoporfyrinnivåer, lysfølsomhet og livskvalitetsspørreskjemaer. Hvis resultatene er positive, vil dette være den første studien som gir kvalitetsbevis for et middel som fungerer som en sykdomsmodifiserende terapi for EPP. Studien er også attraktiv fordi den gjenbruker et allerede godkjent medikament med få bivirkninger for å behandle en sjelden menneskelig sykdom.

Studiedesignet er et prospektivt, blindet, randomisert, 2x2 cross-over-design som sammenligner cimetidin med placebo hos pasienter med protoporfyri. Kvalifiserte protoporfyripasienter vil bli randomisert med lik allokering til en av to behandlingssekvenser som vil bli administrert over to 3-måneders studieperioder. Randomisering vil bli stratifisert etter sted og permutert blokkrandomisering vil bli brukt for å forhindre kronologisk skjevhet. Pasienter randomisert til sekvens 1 vil få placebo i periode 1 og cimetidin i periode 2. Pasienter som er randomisert til sekvens 2 vil få cimetidin i periode 1 og placebo i periode 2. Mellom periodene, for å eliminere eventuelle bæreeffekter fra behandlingen gitt i perioden 1, vil det inntreffe en utvaskingsperiode på 3 måneder hvor alle pasienter verken får cimetidin eller placebo. Tre måneder ble valgt for hver studieperiode og for utvaskingsperioden på grunn av den raske nedgangen i protoporfyrin i røde blodlegemer over levetiden til de røde blodcellene (120 dager), samt for å ta hensyn til tidsrammen som trengs for å måle lys følsomhet i EPP.