Effect van orale cimetidine bij de protoporfyrie

Erytropoëtische protoporfyrie (EPP) en X-gebonden protoporfyrie (XLP) zijn genetische defecten van de heembiosynthese die een levenslange, pijnlijke huidgevoeligheid voor licht veroorzaken. EPP en XLP, gezamenlijk de protoporfyrieën genoemd, resulteren in de accumulatie van het lichtgevoelige molecuul protoporfyrine IX, aanvankelijk in het beenmerg tijdens de hemoglobinesynthese en secundair in erytrocyten, plasma en de lever. Naast lichtgevoeligheid kan protoporfyrie ook leiden tot bloedarmoede, galstenen en leverfalen. Van geen enkele therapie is aangetoond dat deze de protoporfyrinespiegel verlaagt of de mogelijk levensbedreigende complicaties van EPP voorkomt. Cimetidine heeft aandacht gekregen als een mogelijke behandeling voor menselijke porfyrie vanwege een mogelijk off-target effect van remming van delta-aminolevulinaatsynthase (ALAS), het eerste enzym van heembiosynthese. Deze remming werd voor het eerst in vitro beschreven; casusrapporten van voordelen bij EPP zijn echter anekdotisch en ongecontroleerd. Daarom is het doel van deze studie om de werkzaamheid en veiligheid van orale toediening van cimetidine bij protoporfyrie vast te stellen. De werkzaamheid zal gebaseerd zijn op protoporfyrinespiegels, lichtgevoeligheid en vragenlijsten over de kwaliteit van leven. Als de resultaten positief zijn, zou dit de eerste studie zijn die kwaliteitsbewijs levert voor een middel dat werkt als een ziektemodificerende therapie voor EPP. De studie is ook aantrekkelijk omdat het een reeds goedgekeurd medicijn met weinig bijwerkingen hergebruikt voor de behandeling van een zeldzame ziekte bij de mens.

De onderzoeksopzet is een prospectieve, geblindeerde, gerandomiseerde, 2x2 cross-over opzet waarbij cimetidine wordt vergeleken met placebo bij patiënten met protoporfyrie. In aanmerking komende protoporfyriepatiënten zullen worden gerandomiseerd met gelijke toewijzing aan een van de twee behandelingsreeksen die zullen worden toegediend gedurende twee studieperiodes van 3 maanden. Randomisatie zal worden gestratificeerd per locatie en gepermuteerde blokrandomisatie zal worden gebruikt om chronologische vertekening te voorkomen. Patiënten gerandomiseerd naar sequentie 1 zullen placebo krijgen tijdens periode 1 en cimetidine tijdens periode 2. Patiënten gerandomiseerd naar sequentie 2 zullen cimetidine krijgen tijdens periode 1 en placebo tijdens periode 2. Tussen periodes, om eventuele verslepingseffecten van de behandeling toegediend in periode te elimineren 1 zal er een wash-out periode van 3 maanden ontstaan ​​waarin alle patiënten noch cimetidine noch placebo krijgen. Er werd drie maanden gekozen voor elke studieperiode en voor de uitwasperiode vanwege de snelle afname van protoporfyrine in rode bloedcellen gedurende de levensduur van de rode bloedcel (120 dagen), en ook om rekening te houden met het tijdsbestek dat nodig is om licht te meten. gevoeligheid in EPP.