Wirkung von oralem Cimetidin bei Protoporphyrien

Erythropoetische Protoporphyrie (EPP) und X-chromosomale Protoporphyrie (XLP) sind genetische Defekte der Häm-Biosynthese, die eine lebenslange, schmerzhafte Lichtempfindlichkeit der Haut verursachen. EPP und XLP, gemeinsam als Protoporphyrien bezeichnet, führen zur Akkumulation des lichtempfindlichen Moleküls Protoporphyrin IX zunächst im Knochenmark während der Hämoglobinsynthese und sekundär in Erythrozyten, Plasma und Leber. Neben Lichtempfindlichkeit kann Protoporphyrie auch zu Anämie, Gallensteinen und Leberversagen führen. Für keine Therapie wurde nachgewiesen, dass sie den Protoporphyrinspiegel senkt oder die potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen von EPP verhindert. Cimetidin hat als mögliche Behandlung von Porphyrien beim Menschen aufgrund eines möglichen Off-Target-Effekts der Hemmung der Delta-Aminolävulinsäure-Synthase (ALAS), dem ersten Enzym der Häm-Biosynthese, Aufmerksamkeit erregt. Diese Hemmung wurde erstmals in vitro beschrieben; Fallberichte über Vorteile bei EPP waren jedoch anekdotisch und unkontrolliert. Daher ist das Ziel dieser Studie, die Wirksamkeit und Sicherheit der oralen Verabreichung von Cimetidin bei Protoporphyrien zu bestimmen. Die Wirksamkeit basiert auf Protoporphyrinspiegeln, Lichtempfindlichkeit und Fragebögen zur Lebensqualität. Wenn die Ergebnisse positiv sind, wäre dies die erste Studie, die qualitativ hochwertige Beweise für einen Wirkstoff liefert, der als krankheitsmodifizierende Therapie für EPP wirkt. Die Studie ist auch attraktiv, weil sie ein bereits zugelassenes Medikament mit wenigen Nebenwirkungen zur Behandlung einer seltenen menschlichen Krankheit umfunktioniert.

Das Studiendesign ist ein prospektives, verblindetes, randomisiertes 2x2-Crossover-Design zum Vergleich von Cimetidin mit Placebo bei Patienten mit Protoporphyrie. Geeignete Protoporphyrie-Patienten werden randomisiert und zu gleichen Teilen einer von zwei Behandlungssequenzen zugeteilt, die über zwei dreimonatige Studienzeiträume verabreicht werden. Die Randomisierung wird nach Standort stratifiziert und permutierte Block-Randomisierung wird verwendet, um chronologische Verzerrungen zu vermeiden. In Sequenz 1 randomisierte Patienten erhalten in Periode 1 Placebo und in Periode 2 Cimetidin. In Sequenz 2 randomisierte Patienten erhalten in Periode 1 Cimetidin und in Periode 2 Placebo 1, tritt eine Auswaschphase von 3 Monaten ein, in der alle Patienten weder Cimetidin noch Placebo erhalten. Drei Monate wurden für jeden Studienzeitraum und für die Auswaschphase aufgrund des raschen Abfalls von Protoporphyrin in Erythrozyten über die Lebensdauer der Erythrozyten (120 Tage) sowie zur Berücksichtigung des für die Lichtmessung erforderlichen Zeitrahmens ausgewählt Empfindlichkeit in EPP.