Virkning af oral cimetidin i protoporfyrierne

Erytropoietisk protoporfyri (EPP) og X-bundet protoporfyri (XLP) er genetiske defekter af hæmbiosyntese, der forårsager livslang, smertefuld hudfølsomhed over for lys. EPP og XLP, samlet kaldet protoporphyrierne, resulterer i akkumulering af det lysfølsomme molekyle protoporphyrin IX initialt i knoglemarven under hæmoglobinsyntesen og sekundært i erytrocytter, plasma og leveren. Ud over lysfølsomhed kan protoporfyri også resultere i anæmi, galdesten og leversvigt. Ingen behandling er blevet påvist for at reducere protoporphyrinniveauer eller forhindre de potentielt livstruende komplikationer af EPP. Cimetidin har vundet opmærksomhed som en mulig behandling af human porfyri på grund af en potentiel off-target effekt af hæmning af delta-aminolevulinatsyntase (ALAS), det første enzym i hæmbiosyntese. Denne inhibering blev først beskrevet in vitro; case-rapporter om fordele i EPP har imidlertid været anekdotiske og ukontrollerede. Derfor er formålet med denne undersøgelse at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​oral cimetidinadministration i protoporfyrierne. Effekten vil være baseret på protoporphyrinniveauer, lysfølsomhed og livskvalitetsspørgeskemaer. Hvis resultaterne er positive, ville dette være den første undersøgelse, der giver kvalitetsbevis for et middel, der fungerer som en sygdomsmodificerende terapi for EPP. Undersøgelsen er også attraktiv, fordi den genbruger et allerede godkendt lægemiddel med få bivirkninger til at behandle en sjælden menneskelig sygdom.

Studiedesignet er et prospektivt, blindet, randomiseret, 2x2 cross-over-design, der sammenligner cimetidin med placebo hos patienter med protoporfyri. Kvalificerede protoporfyripatienter vil blive randomiseret med lige stor tildeling til en af ​​to behandlingssekvenser, der vil blive administreret over to 3-måneders undersøgelsesperioder. Randomisering vil blive stratificeret efter sted, og permuteret blokrandomisering vil blive brugt for at forhindre kronologisk skævhed. Patienter randomiseret til sekvens 1 vil modtage placebo i periode 1 og cimetidin i periode 2. Patienter randomiseret til sekvens 2 vil modtage cimetidin i periode 1 og placebo i periode 2. Mellem perioder, for at eliminere eventuelle overførselseffekter fra behandlingen administreret i periode 1, vil der forekomme en udvaskningsperiode på 3 måneder, hvor alle patienter hverken får cimetidin eller placebo. Tre måneder blev udvalgt for hver undersøgelsesperiode og for udvaskningsperioden på grund af det hurtige fald i protoporphyrin i røde blodlegemer i løbet af de røde blodlegemers levetid (120 dage), samt for at tage højde for den nødvendige tidsramme til at måle lys følsomhed i EPP.