Efeito da Cimetidina Oral nas Protoporfirias

A protoporfiria eritropoiética (EPP) e a protoporfiria ligada ao cromossomo X (XLP) são defeitos genéticos da biossíntese do heme que causam sensibilidade cutânea dolorosa e duradoura à luz. EPP e XLP, chamados coletivamente de protoporfirias, resultam no acúmulo da molécula fotossensível protoporfirina IX inicialmente na medula óssea durante a síntese de hemoglobina e secundariamente em eritrócitos, plasma e fígado. Além da fotossensibilidade, a protoporfiria também pode resultar em anemia, cálculos biliares e insuficiência hepática. Nenhuma terapia demonstrou reduzir os níveis de protoporfirina ou prevenir as complicações potencialmente fatais da EPP. A cimetidina ganhou atenção como um possível tratamento para porfirias humanas devido a um potencial efeito fora do alvo da inibição da delta-aminolevulinato sintase (ALAS), a primeira enzima da biossíntese do heme. Essa inibição foi descrita pela primeira vez in vitro; no entanto, relatos de casos de benefício em EPP foram anedóticos e não controlados. Portanto, o objetivo deste estudo é determinar a eficácia e segurança da administração oral de cimetidina nas protoporfirias. A eficácia será baseada nos níveis de protoporfirina, fotossensibilidade e questionários de qualidade de vida. Se os resultados forem positivos, este seria o primeiro estudo a fornecer evidências de qualidade para um agente que atua como terapia modificadora da doença para EPP. O estudo também é atraente porque reaproveita um medicamento já aprovado com poucos efeitos colaterais para tratar uma rara doença humana.

O desenho do estudo é prospectivo, cego, randomizado, cruzado 2x2, comparando a cimetidina ao placebo em pacientes com protoporfiria. Os pacientes elegíveis com protoporfiria serão randomizados com alocação igual para uma das duas sequências de tratamento que serão administradas em dois períodos de estudo de 3 meses. A randomização será estratificada por local e a randomização de blocos permutados será usada para evitar viés cronológico. Os pacientes randomizados para a sequência 1 receberão placebo durante o período 1 e cimetidina durante o período 2. Os pacientes randomizados para a sequência 2 receberão cimetidina durante o período 1 e placebo durante o período 2. Entre os períodos, para eliminar quaisquer efeitos residuais do tratamento administrado no período 1, ocorrerá um período de eliminação de 3 meses em que todos os pacientes não receberão nem cimetidina nem placebo. Três meses foram selecionados para cada período de estudo e para o período de lavagem devido ao rápido declínio da protoporfirina nas hemácias ao longo da vida útil da hemácia (120 dias), bem como para contabilizar o período de tempo necessário para medir a luz sensibilidade em EPP.