Trapianto fecale per sradicare i superbatteri emergenti colonizzatori (FECES)
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La questione della resistenza agli antibiotici è considerata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) una delle principali minacce alla salute pubblica del 21° secolo. Dato il rapido aumento della diffusione di organismi multifarmacoresistenti a livello globale, le reali implicazioni della diffusione della resistenza ai farmaci si faranno sentire in tutto il mondo, con i paesi in via di sviluppo e le grandi nazioni emergenti che sopportano il peso maggiore di questo problema. Gli interventi chirurgici di routine e le infezioni minori diventeranno nuovamente pericolose per la vita e le vittorie faticosamente conquistate contro le malattie infettive degli ultimi cinquant'anni saranno messe a repentaglio. Le degenze e le spese ospedaliere aumenteranno in modo significativo. Le infezioni resistenti ai farmaci sono già in aumento con numeri che suggeriscono che fino a 50.000 vite vengono perse ogni anno a causa di infezioni resistenti agli antibiotici solo in Europa e negli Stati Uniti. A livello globale, almeno 700.000 muoiono ogni anno di resistenza ai farmaci a causa di infezioni batteriche. Le stime hanno scoperto che la resistenza agli antibiotici potrebbe uccidere più del cancro nel 2050, con cifre che raggiungono i 10 milioni di morti all'anno a livello globale, se non si interviene.
In questo contesto, uno dei problemi più preoccupanti è il drammatico aumento delle infezioni causate da batteri Gram-negativi multifarmacoresistenti (MDR-GNB), tra cui Enterobacteriaceae resistenti alle β-lattamasi e/o ai carbapenemi a spettro esteso (ESBL-E e CRE ) con poche opzioni terapeutiche efficaci rimaste nell'armamentario dei clinici. Vi è una notevole mancanza di nuovi agenti antimicrobici, in particolare contro MDR-GNB, mentre la diffusione di questi MDR-GNB sta accelerando. La crescente epidemia di CRE è particolarmente preoccupante. I paesi dell'Europa meridionale come l'Italia e la Grecia sono già a livelli epidemici di infezioni da CRE, che sono associate a tassi di mortalità molto più elevati e sono più costosi da trattare a causa della mancanza di antibiotici efficaci e non tossici.
Anche se sono stati scoperti nuovi agenti, il vantaggio nel tempo è considerevole in quanto non ci sono veramente nuovi agenti attesi sul mercato a breve o medio termine. Sono quindi urgentemente necessarie misure alternative efficaci per contenere la resistenza e limitare la diffusione di MDR-GNB. Il microbiota intestinale è il principale serbatoio di MDR-GNB. I pazienti portatori di MDR-GNB sono a più alto rischio di infezioni cliniche con i propri batteri e di diffusione nella comunità e nelle strutture ospedaliere. Negli ultimi 10 anni, il numero di portatori MDR-GNB è aumentato in modo sorprendente (ad esempio, un rapporto ha riscontrato un aumento di 10 volte in Francia dal 2006 al 2011, passando dallo 0,6% al 6% dei soggetti nella comunità; un altro ha rilevato un 12 % tasso di colonizzazione da ESBL-E negli ospedali parigini al momento del ricovero nel 2015) e continua a crescere. Trovare strategie di decolonizzazione efficienti è urgente per tentare di limitare il rischio di infezione a livello individuale e la diffusione di MDR-GNB a livello di popolazione.
Anche il trapianto di microbiota fecale (FMT), che si è dimostrato altamente efficace per il trattamento delle infezioni ricorrenti da Clostridium difficile (CDI), è stato suggerito come strategia di decolonizzazione per i pazienti portatori di MDR-GNB: modelli animali e diversi casi clinici suggeriscono che questa strategia potrebbe essere interessante per decolonizzare i vettori MDR-GNB. Ad oggi, la questione se l'FMT possa essere efficiente per decolonizzare i portatori di MDR-GNB nell'uomo non è stata risolta. Poiché la decolonizzazione può anche essere spontanea, l'esecuzione di uno studio controllato randomizzato è essenziale per rispondere a questa domanda.
L'ipotesi per questo studio è che l'FMT possa essere efficace per decolonizzare i pazienti portatori di MDR-GNB nel loro microbiota intestinale. Per determinare se questa ipotesi è vera, condurremo uno studio controllato randomizzato di fase III confrontando l'FMT somministrato con capsule con un placebo per decolonizzare i soggetti portatori di CRE o ESBL-E.
L'eliminazione del trasporto dovrebbe giovare direttamente al singolo paziente prevenendo le infezioni da questi organismi resistenti e limitando le precauzioni di isolamento, che incidono sulla qualità delle cure, sulle possibilità di trasferimento in altre strutture sanitarie (come i centri di riabilitazione) e sulla salute psicologica. Inoltre, l'eliminazione del trasporto di MDR-GNB dovrebbe giovare alla comunità riducendo il rischio di trasmissione interindividuale, in particolare in ambito sanitario. Per questo intervento, utilizzeremo capsule congelate piuttosto che infusione nasogastrica o colonscopia, poiché limitano gli eventi avversi, facilitano lo screening dei donatori, consentono il trattamento ambulatoriale e sono adattati per trattare grandi popolazioni. Grazie ai motivi sopra menzionati, le capsule stanno diventando lo standard di cura per la FMT. Nel contesto della grave minaccia che la resistenza agli antibiotici nei Gram negativi comporta, sia dal punto di vista individuale che collettivo; questa è una domanda molto importante.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Victoire De Lastours, MD, PhD
- Numero di telefono: +33 1 40 87 52 27
- Email: victoire.de-lastours@aphp.fr
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Harry Sokol, MD, PhD
- Numero di telefono: +33 1 49 28 24 73
- Email: harry.sokol@aphp.fr
Luoghi di studio
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Clichy, Francia
- Non ancora reclutamento
- Beaujon Hospital
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Contatto:
- Victoire DE LASTOURS
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Contatto:
- Agnès LEFORT
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Créteil, Francia
- Non ancora reclutamento
- Henri Mondor Hospital
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Contatto:
- Raphael LEPEULE
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Garche, Francia
- Non ancora reclutamento
- Raymond Poincaré Hospital
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Contatto:
- Benjamin DAVIDO
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Le Kremlin-Bicêtre, Francia
- Non ancora reclutamento
- Bicetre Hospital
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Contatto:
- Lelia ESCAUT
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Paris, Francia
- Non ancora reclutamento
- Lariboisiere Hospital
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Contatto:
- Anne Lise MUNIER
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Paris, Francia
- Reclutamento
- Bichat hospital
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Contatto:
- Xavier Duval
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Paris, Francia
- Non ancora reclutamento
- Saint Antoine Hospital
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Contatto:
- Laure SURGERS
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Paris, Francia
- Non ancora reclutamento
- Bichat hospital
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Contatto:
- Solen KERNEIS
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Paris, Francia
- Non ancora reclutamento
- La Pitié Salpêtrière Hospital
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Contatto:
- Alexandre BLEIBTREU
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Paris, Francia
- Non ancora reclutamento
- Saint Louis Hospital
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Contatto:
- Matthieu LAFAURIE
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Paris, Francia
- Non ancora reclutamento
- Tenon Hospital
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Contatto:
- Ruxandra CALIN
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Criteri di inclusione per i pazienti:
- ≥ 18 anni e < 105 anni
- Pazienti ricoverati o ambulatoriali con isolati clinici o di sorveglianza con Enterobacteriaceae produttrici di β-lattamasi a spettro esteso (ESBL-E) e/o Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi (CRE)
- In grado di assumere capsule orali (25 al giorno per due giorni consecutivi) senza disfagia o disturbi della deglutizione.
Criteri di inclusione per donatori volontari sani:
- Soggetti sani ≥ 18 anni e < 50 anni
- Indice di massa corporea < 30 kg/m^2
- Movimento intestinale regolare definito come almeno 1 evacuazione ogni 2 giorni e massimo di 3 evacuazioni al giorno
Criteri di esclusione:
Criteri di esclusione per i pazienti:
- Trattamento antibiotico il giorno dell'inclusione ad eccezione della profilassi antibiotica a lungo termine (per almeno 3 mesi/anno)
- Pazienti ricoverati nel reparto di terapia intensiva
- Gravidanza o allattamento durante lo studio
- Donne in età fertile che non vogliono o non possono usare un metodo contraccettivo accettabile [come contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o una barriera metodi (preservativi)] per evitare la gravidanza per l'intero studio
- Paziente sotto tutela legale
- Partecipazione a un'altra sperimentazione interventistica o a rischio minimo
- Non iscrizione a regime previdenziale (escluso AME)
- Nessun consenso informato scritto per la partecipazione allo studio
Criteri di esclusione per donatori volontari sani:
- Qualsiasi storia o malattia proctologica in corso o qualsiasi condizione acuta, che a giudizio dello sperimentatore potrebbe danneggiare il volontario e/o compromettere o limitare la valutazione del protocollo o l'analisi dei dati (per i dettagli, vedere il protocollo)
- Soggetto sottoposto a tutela legale
- Partecipazione a qualsiasi altro studio interventistico
- Non iscrizione a regime previdenziale (escluso AME)
- Nessun consenso informato scritto per la partecipazione allo studio
Criteri di randomizzazione:
- Colonizzato con Enterobacteriaceae resistente ai carbapenemi (CRE) all'inclusione su coltura fecale e/o colonizzato con Enterobacteriaceae produttrici di β-lattamasi a spettro esteso (ESBL-E) all'inclusione su coltura fecale
- Aver sofferto di un'infezione da ESBL-E nei 12 mesi precedenti (solo per i partecipanti non colonizzati da CRE).
- Il prodotto TMF compatibile è disponibile in base al profilo CMV/EBV
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Terapia di supporto
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: Placebo di FMT
Veicolo FMT (soluzione salina (NaCl 0,9%)) con glicerolo all'80% (conservazione nelle stesse condizioni della preparazione per il gruppo sperimentale FMT) somministrato allo stesso volume e allo stesso punto temporale del gruppo sperimentale.
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Le capsule FMT "placebo" saranno eseguite con la soluzione di diluizione finale, ovvero la soluzione di glicerolo all'80% utilizzata come crioprotettore.
Questa soluzione sarà doppiamente incapsulata come le capsule FMT.
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Sperimentale: Trapianto di microbiota fecale (FMT)
Trapianto di microbiota fecale (FMT) preparato dalle feci di donatori sani diluiti in glicerolo all'80% usato come crioprotecante batterico, fondato, setacciato e centrifugato (4 ° C, 4000 tr/min) e fabbricato in capsule (n = 50 capsule corrispondenti a circa 50 grammi; 50 a un giorno).
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Il materiale fecale donato sarà sequenzialmente diluito in glicerolo all'80% utilizzato come crioprotettore batterico, miscelato, setacciato e centrifugato (4°C, 4000 tr/min, 20 min).
Il pellet viene risospeso e pipettato manualmente in capsule di misura 0 (650 μL), che vengono chiuse e successivamente sigillate in capsule di misura 00 (capsule di ipromellosa, tappi DR di Capsugel®, MA).
Ogni capsula contiene 1 g ± 0,1 g di sospensione fecale corrispondente a 0,5-0,8 g di feci native.
Le capsule verranno conservate congelate a -80°C per un massimo di 24 mesi in attesa dell'uso.
La stabilità della biodiversità e la vitalità del microbiota congelato è stata regolarmente verificata per garantire l'efficacia del trapianto (dati personali).
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Determinare se FMT con capsule congelate è efficace per la decolonizzazione di MDR-GNB.
Lasso di tempo: 30 giorni dopo la randomizzazione
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Proporzione di soggetti non portatori di MDR-GNB (né ESBL-E né CRE) al giorno 30 (±10 giorni) dopo la randomizzazione come determinato dai metodi di coltura
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30 giorni dopo la randomizzazione
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Prevenzione delle infezioni
Lasso di tempo: 90 giorni dopo la randomizzazione
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Occorrenza di un'infezione clinica da ESBL-E o CRE, tra la randomizzazione e il giorno 90
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90 giorni dopo la randomizzazione
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Prevenzione delle infezioni
Lasso di tempo: 90 giorni dopo la randomizzazione
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Numero di giorni di utilizzo di antibiotici sistemici tra la randomizzazione e il giorno 90
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90 giorni dopo la randomizzazione
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Prevenzione delle infezioni
Lasso di tempo: fino a 2 anni dopo la randomizzazione
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Numero di giorni di misure di isolamento durante la degenza ospedaliera
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fino a 2 anni dopo la randomizzazione
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Prevenzione delle infezioni
Lasso di tempo: fino a 2 anni dopo la randomizzazione
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Durata della degenza in ospedale
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fino a 2 anni dopo la randomizzazione
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Sicurezza e tollerabilità di FMT
Lasso di tempo: 2 anni dopo la randomizzazione
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Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento
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2 anni dopo la randomizzazione
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Microbiologia
Lasso di tempo: 90 giorni dopo la randomizzazione
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Proporzione di soggetti non portatori di MDR-GNB (né ESBL-E né CRE) al giorno 90 dopo la randomizzazione
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90 giorni dopo la randomizzazione
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Microbiologia
Lasso di tempo: Basale (inclusione), 30 e 90 giorni dopo la randomizzazione
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Abbondanza relativa di ceppi resistenti sul totale delle Enterobacteriaceae (espressa come rapporto)
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Basale (inclusione), 30 e 90 giorni dopo la randomizzazione
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Microbiologia
Lasso di tempo: Basale (inclusione), 30 e 90 giorni dopo la randomizzazione
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Concentrazione (espressa in unità formanti colonia per grammo di feci) di ceppi resistenti
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Basale (inclusione), 30 e 90 giorni dopo la randomizzazione
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Microbiologia
Lasso di tempo: Basale (inclusione), 30 e 90 giorni dopo la randomizzazione
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Caratteristiche dei ceppi ESBL-E/CPE (identificazione delle specie, meccanismi di resistenza)
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Basale (inclusione), 30 e 90 giorni dopo la randomizzazione
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Microbiologia
Lasso di tempo: Basale (inclusione), 30 e 90 giorni dopo la randomizzazione
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Analisi del microbioma 16S, analisi in termini di diversità e presenza di unità tassonomiche operative (OTU) (rispetto al basale)
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Basale (inclusione), 30 e 90 giorni dopo la randomizzazione
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Victoire De Lastours, MD, PhD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- APHP180587
- 2019-004402-10 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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