Valutazione DINamica della disfunzione a livello multiorgano nei pazienti che si stanno riprendendo da Covid-19 (DYNAMOCovid-19)

Scopo e design Il Covid-19 si manifesta come uno spettro di danni e disfunzioni multiorgano. L'atrofia muscolare scheletrica e la perdita di forza dovute all'aumento del carico infiammatorio e all'immobilizzazione in ospedale, insieme alla disfunzione vascolare e al danno polmonare, si combinano per creare un profondo insulto che risulta in un grave decondizionamento e insufficienze funzionali di lunga durata. È probabile che prevalgano marcati deficit fisiologici a causa della natura multiorgano di questo insulto, ma manca una chiara comprensione dell'ampiezza e della portata.

Sebbene esistano gruppi suscettibili, i pazienti che sopravvivono a questa malattia critica includono anche coloro che in precedenza erano in forma e stavano bene, molti giovani e in età lavorativa, ma un tratto unificante è l'incapacità di creare una risposta fisiologica dinamica a semplici attività quotidiane, come camminare . È urgentemente giustificato un maggiore sforzo per affrontare la natura multiorgano di questa mancanza di resilienza fisiologica, è essenziale comprendere il relativo contributo regionale della malattia alla fisiopatologia e alla fragilità. Inoltre, la comprensione della risposta dinamica tra gli organi sarà fondamentale nello sviluppo di interventi ottimali per facilitare il recupero.

Questo progetto unirà tecniche all'avanguardia e convalidate e competenze di ricerca in fisiologia umana, MRI/MRS e medicina clinica per fornire nuove informazioni sull'impatto di Covid-19 sulla resilienza fisiologica a livello multiorgano (qui, muscoli, cuore e cervello correlati alla fatica/attività fisica), utilizzando l'esercizio come fattore di stress. Ciò fornirà una prospettiva unica clinicamente preziosa della disfunzione di tutto il corpo che sosterrà i programmi riabilitativi globali progettati per massimizzare il recupero e la funzionalità del paziente.

La priorità urgente di definire il danno multiorgano da Covid-19 e ottimizzare il pacchetto di riabilitazione è alla base della rapidità di questo bando.

Esistono altri progetti di risonanza magnetica multiorgano post Covid-19 (ad esempio coverscan e C-More) che prenderanno coorti di pazienti. DYNAMO differisce in quanto è stato sviluppato specificamente per studiare meccanicamente la causa dei sintomi persistenti come affaticamento, atrofia, ridotta tolleranza all'esercizio, scarsa salute vascolare e metabolica e deterioramento cognitivo e delineare gli obiettivi per la riabilitazione. Verranno raccolte dettagliate valutazioni metaboliche e fisiologiche a livello di tutto il corpo e di organi utilizzando misure di risonanza magnetica dinamica (MRI) e spettroscopia RM, con l'esercizio come fattore di stress, solo sotto stress alcuni deficit diventeranno evidenti. Questo è molto nuovo e fornirà informazioni senza precedenti sui meccanismi che guidano i sintomi persistenti. DYNAMO integrerà altri progetti e gli obiettivi e la fenotipizzazione fisiologica dettagliata descritti in DYNAMO non sono trattati altrove in altri studi di imaging finanziati. Inoltre, DYNAMO fornirà un'importante base basata sull'evidenza per ottimizzare la futura riabilitazione.

Gli investigatori recluteranno 30 pazienti che si sono ripresi da Covid-19, 5-7 mesi dalla dimissione dal loro ospedale locale Trust, rispetto a 10 volontari sani di controllo abbinati a età, sesso, indice di massa corporea (BMI) ed etnia. I pazienti saranno inoltre sottoposti a una serie di visite di follow-up di 6 mesi per verificare se vi sono cambiamenti nella loro funzione fisiologica e metabolica.

Reclutamento I pazienti potenzialmente idonei, che frequentano la clinica ambulatoriale post Covid-19 presso il Nottingham University Hospitals Trust come parte delle loro cure di follow-up dopo il ricovero in ospedale, saranno contattati da un membro esistente del loro team di assistenza clinica (il ricercatore capo (CI) fa parte di questa squadra). Allo stesso modo, c'è un follow-up attivo presso altri fondi ospedalieri per acuti vicini nelle East Midlands, che stanno collaborando, da dove i pazienti possono essere reclutati. Inoltre, le collaborazioni con PHOSP-Covid su questo progetto sono state confermate e i partecipanti che sono stati coinvolti in PHOSP-Covid possono essere reclutati come studio di livello 3.

I volontari riceveranno una scheda informativa del partecipante da leggere su questo studio e saranno informati che con il loro consenso verbale, i loro dettagli di contatto possono essere trasmessi a un gruppo di ricerca, che può contattarli per discutere ulteriormente lo studio e rispondere a qualsiasi domanda possano avere . Se necessario, saranno disponibili i consueti servizi di interpreti e traduttori ospedalieri per assistere nella discussione dello studio, dei fogli informativi dei partecipanti e dei moduli di consenso, ma i moduli di consenso e i fogli informativi non saranno disponibili stampati in altre lingue. Ai potenziali partecipanti verranno concesse almeno 48 ore per decidere se desiderano partecipare allo studio.

I potenziali partecipanti possono anche essere contattati tramite lettera di invito inviata loro dal loro medico o da un membro del gruppo di ricerca, invitandoli a prendere in considerazione la possibilità di partecipare. A questa lettera sarà allegata anche una scheda informativa per il partecipante. I pazienti identificati attraverso le loro cartelle dall'IC che è anche il loro medico saranno contattati da uno del team clinico che controllerà/confermerà di aver ricevuto la lettera e discuterà ulteriormente dello studio, risponderà a qualsiasi domanda e vedrà se sono interessati a prendendo parte. Possono anche contattare il team dello studio se sono interessati a partecipare o lasciare i loro dettagli di contatto in modo che un'infermiera di ricerca possa contattarli per discutere lo studio e/o fissare un appuntamento per una visita di studio.

Gli investigatori si avvicineranno anche ai partecipanti ricoverati in seguito al ricovero ospedaliero correlato a Covid-19 presso la fiducia degli ospedali universitari di Nottingham, sebbene questi pazienti dovranno attendere 5-7 mesi dopo la dimissione per iniziare la partecipazione allo studio.

Ad ogni paziente che decide di partecipare allo studio verrà fissato un appuntamento per una visita di studio; all'inizio del quale, un assegnista di ricerca (medico), pienamente formato nelle procedure dello studio e nel consenso informato prenderà il consenso, i partecipanti avranno l'opportunità di parlare con un medico con formazione medica se lo desiderano.

Al fine di reclutare volontari che non hanno contratto il Covid, i ricercatori utilizzeranno il nostro volantino di studio con i dettagli di contatto pertinenti e faranno pubblicità sugli ospedali universitari di Nottingham e sui campus dell'Università di Nottingham, sulla stampa locale, nei post dipartimentali di Facebook e Twitter e in qualsiasi mailing list dipartimentali/mailing list a persone che hanno accettato di essere contattate con tali informazioni. Una sintesi dello studio di ricerca sarà inoltre fornita sul sito Web designato.

Verrà spiegato a tutti i potenziali partecipanti che l'ingresso nella sperimentazione è del tutto volontario e che la loro decisione non influirà sul loro trattamento e sulla loro assistenza. Verrà inoltre spiegato che possono ritirarsi in qualsiasi momento, ma verranno fatti tentativi per evitare che ciò accada. In caso di ritiro verrà spiegato che i dati di ricerca dello studio raccolti finora non possono essere cancellati e gli investigatori chiederanno il consenso per utilizzare i dati nelle analisi finali, ove appropriato. Sarà possibile collegare il partecipante ritirato al log e al modulo di consenso. Tuttavia, qualsiasi informazione personale, come i dettagli di contatto, verrà rimossa in modo appropriato. I partecipanti che vengono ritirati dallo studio saranno sostituiti con nuovi volontari.

I volontari saranno sottoposti a una serie di test tra cui:

• Altezza, peso, massa grassa e magra (scansione DEXA)
• Prelievo di sangue se non già effettuato entro 1 mese dalla visita dello studio, come parte delle cure cliniche di routine: emocromo completo, funzionalità renale inclusa velocità di filtrazione glomerulare (eGFR), troponina, peptide natriuretico cerebrale, emoglobina glicosilata, funzionalità epatica, ferritina, creatina chinasi (CK), coagulazione e inr, fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-alfa), interlocking-6 (IL-6) e proteina C-reattiva (CRP)
• Conteggio dei passi nell'arco di 1 settimana utilizzando il bracciale Sensewear® durante le ore di veglia
• Forza di presa della mano (dinamometro portatile) 3 misurazioni della forza di presa utilizzando un dinamometro portatile nella mano dominante.
• Questionari: Punteggio di gravità della fatica, qualità della vita (Short Form (t-36)), salute mentale (Personal Health Questionnaire/PHQ), fragilità (Rockwood Clinical Frailty Scale/CFS) Dispnea-12 e attività di Nottingham della vita quotidiana e misurazione dello stato cognitivo (Montreal Cognitive Assessment/ MoCA), questionario di sicurezza MRI, modulo di screening DEXA
• ECG
• Emogasanalisi arterializzata: mediante cannulazione retrograda
• Spirometria per valutare la funzionalità polmonare di base se non già eseguita come parte delle cure cliniche di routine entro 1 mese dalla visita dello studio
• Batteria a prestazioni fisiche brevi (SPPB)
• Introduzione all'attrezzatura per esercizi in posizione supina e familiarizzazione (pedale diagnostico Ergospect).
• Smaltimento del glucosio corporeo intero durante il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT). Verranno valutati i tassi di ossidazione dei grassi e dei carboidrati a digiuno e in risposta all'OGTT utilizzando un sistema di cappa ventilata a calorimetria indiretta. La valutazione collettiva della flessibilità metabolica, insieme alla composizione corporea e al contenuto lipidico intramuscolare, fornirà un potente indice di salute metabolica.
• Valutazione della funzione muscolare (dinamometro isocinetico) N= 3 contrazioni isometriche volontarie massime degli estensori del ginocchio intervallate da 30 secondi di recupero. N=20 contrazioni isocinetiche ripetute dell'estensore del ginocchio a una velocità angolare costante di 180o/s per determinare lo sviluppo della coppia muscolare e l'affaticamento (perdita di coppia).
• Rimodellamento dell'unità motoria mediante EMG intramuscolare (iEMG) per studiare i cambiamenti nelle dimensioni e nella funzionalità dell'unità motoria nel gruppo muscolare del quadricipite durante il recupero.
• Micro-biopsia del muscolo quadricipite per il contenuto mitocondriale (attività massima della citrato sintasi) - il tessuto muscolare in eccesso verrà archiviato per quantificare i bersagli muscolari di interesse in base ai risultati
• Misure MR (gittata cardiaca, flusso sanguigno cerebrale e perfusione, estrazione di ossigeno, architettura cerebrale, grasso corporeo intero e contenuto muscolare e qualità del muscolo scheletrico). Le misure della gittata e della struttura cardiaca, dell'architettura del cervello (volume della materia grigia e spessore corticale), del flusso sanguigno cerebrale, della perfusione, dell'estrazione frazionata di ossigeno dal cervello e del grasso corporeo e dei volumi muscolari saranno determinati nello stato di riposo. I soggetti eseguiranno quindi un periodo di esercizio supino a bassa intensità allo stato stazionario utilizzando un ergometro stepper per esercizi a magnete (pedale diagnostico Ergospect), durante il quale verranno raccolte le misure della resilienza fisiologica cardiovascolare e cerebrovascolare all'esercizio (capacità di risposta) (gittata cardiaca , disfunzione ventricolare sinistra, tagging, flusso ematico cerebrale, perfusione e ossigenazione).
• La qualità del muscolo scheletrico sarà valutata utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica 31P (31P MRS) della cinetica di recupero della fosfocreatina (PCr) del muscolo del polpaccio a seguito di esercizi di flessione plantare all'interno dello scanner, utilizzando un ergometro compatibile con la risonanza magnetica (pedale diagnostico Trispect) e verrà utilizzato il protone muscolare MRS per quantificare il contenuto lipidico intra/extra miocellulare.