Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di CHK-336 in volontari sani

Criterio di inclusione:

I volontari sani devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere randomizzati:

1. Adulti maschi e femmine dai 18 ai 45 anni, inclusi, al momento del consenso.
2. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 32 kg/m2 inclusi (tra 30,0 e < 40,0 kg/m2 per SAD Coorte A8) allo screening.
3. L'uso della contraccezione da parte di uomini o donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici. Tutti i partecipanti (maschi o femmine) in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio. Le partecipanti di sesso femminile devono continuare a utilizzare contraccettivi altamente efficaci durante lo studio per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le partecipanti di sesso femminile non devono donare ovociti durante questo periodo. I partecipanti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono continuare a utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di non donare sperma durante questo periodo. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il partecipante.
4. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e al giorno -3, nonché un test di gravidanza sulle urine negativo al giorno 1 (pre-dose). WOCBP deve accettare di sottoporsi a un test di gravidanza durante lo studio
5. Le partecipanti di sesso femminile non in età fertile devono essere chirurgicamente sterili (isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale) o in postmenopausa, definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa, con ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale allo screening , in base agli intervalli del laboratorio centrale.
6. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato e rispettare tutte le visite e le procedure dello studio, inclusi i pernottamenti in clinica
7. - Disponibilità e capacità di rispettare una dieta prestabilita almeno 72 ore prima della dose e durante lo studio.
8. Risultato negativo del test per droghe, tabacco e alcol respiratorio allo screening e al giorno 3.
9. Non aver utilizzato alcun prodotto contenente nicotina nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio e che sono disposti ad astenersi durante lo studio.

Criteri di esclusione:

I volontari sani non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri di esclusione per essere randomizzati

1. Qualsiasi anamnesi medica significativa inclusi ma non limitati a ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari, emolisi, disturbi dei globuli rossi e/o con risultati di screening clinicamente significativi al di fuori dell'intervallo normale per test di laboratorio, segni vitali, anamnesi, elettrocardiogrammi (ECG), esame fisico come ritenuto dall'investigatore. I reticolociti devono rientrare nell'intervallo normale allo screening e prima della somministrazione. I globuli rossi (RBC), l'emoglobina e l'ematocrito devono essere entro il 5% del range normale allo screening e prima della somministrazione.
2. Evidenza di malattia renale cronica (CKD) definita da una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 80 mg/mL/1,73 m2 sulla base dell'equazione della collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (EPI) o della presenza di proteinuria allo screening e prima della somministrazione.
3. - Avere qualsiasi tumore maligno noto o storia di tumore maligno, ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali che è stato trattato e senza evidenza di recidiva per almeno 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
4. Storia di malattia epatica, sindrome di Gilbert o test di funzionalità epatica anormale (AST, ALT, bilirubina totale) al di sopra del normale intervallo di riferimento allo screening e prima della somministrazione.
5. Qualsiasi infezione attiva o malattia acuta entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
6. - Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa verificatasi entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se si è verificato un intervento chirurgico maggiore > 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio, l'individuo deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicazione dell'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
7. Pressione arteriosa sistolica in posizione supina <90 o >140 mmHg, pressione arteriosa diastolica in posizione supina <50 o >95 mmHg, frequenza cardiaca <40 o >100 battiti al minuto (bpm) o temperatura corporea elevata (>38ºC) allo screening e al check-in
8. Anamnesi o presenza di anomalie ECG clinicamente significative e QTcF >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine, prima della somministrazione.
9. Test sierologici positivi per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o virus dell'epatite C (HCV).
10. Uso di qualsiasi prescrizione, vaccino, integratore/vitamine o farmaco da banco (ad eccezione dei contraccettivi orali) entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
11. Trattamento con un altro prodotto sperimentale entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o entro il periodo di washout previsto (~5 emivite) del prodotto sperimentale
12. Precedente esposizione a CHK-336 (compresa la Parte A di questo studio).
13. Storia o presenza di abuso di alcol o uso di droghe nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio
14. Donazione di sangue o significativa perdita di sangue entro 60 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
15. Gravidanza, intenzione di rimanere incinta durante il corso dello studio o donne che allattano.