Impatto di uno strumento di stratificazione del rischio sull'esito dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato colonizzati da Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi: uno studio osservazionale

I pazienti sottoposti a trapianto di fegato ortotopico (OLT) sono più suscettibili all'acquisizione di colonizzazione con batteri Gram-negativi multiresistenti, in particolare con Enterobacterales resistenti ai carbapenemi (CRE), rispetto ai riceventi di trapianto di organi non solidi (SOT) o pazienti con altri tipi di SOT. La colonizzazione da CRE, acquisita prima o emersa dopo l'OLT, è stata associata al più alto rischio di sviluppare l'infezione da CRE dopo l'OLT con un impatto drammatico sulla sopravvivenza del paziente. Per questi motivi, insieme al miglioramento del controllo delle infezioni e delle politiche di stewardship antimicrobica, sono state suggerite strategie preventive mirate ai pazienti colonizzati da CRE. Tuttavia, devono essere considerate diverse incertezze riguardanti la tempistica ottimale per l'intervento, la corretta stratificazione dei pazienti e la scelta dei farmaci. Per quanto riguarda la tempistica dell'intervento, la profilassi chirurgica è considerata un'opzione. Tuttavia, si dovrebbe considerare che, in un ampio studio retrospettivo multicentrico, l'acquisizione pre-trapianto ha rappresentato meno di un terzo degli isolamenti del carico complessivo di portatori di CRE nei riceventi di OLT. Inoltre, anche quando al trapianto è presente un portatore di CRE, lo stato di colonizzazione è frequentemente riconosciuto nell'immediato periodo postoperatorio dai risultati dei tamponi rettali eseguiti in sede chirurgica. Infine, i dati attuali sull'efficacia della profilassi mirata nei pazienti colonizzati da CRE sono molto limitati e hanno mostrato risultati controversi. Pertanto, nella maggior parte dei casi l'unica finestra per le strategie preventive è rappresentata dal decorso post-trapianto. Ciò richiede una politica di screening attiva, nonché la possibilità di stratificare i pazienti colonizzati in base al loro rischio di sviluppare l'infezione da CRE e, infine, di morire, al fine di indirizzare interventi specifici in quei pazienti che potrebbero trarne maggior beneficio e ottimizzare le risorse essenziali come nuovi farmaci. Infatti, dalla disponibilità di nuovi farmaci come ceftazidime/avibactam, meropenem/vaborbactam e cefiderocol, la gestione terapeutica e l'esito dei pazienti colonizzati e/o infettati da CRE sono cambiati sia nella popolazione generale che nei destinatari di SOT. I nuovi farmaci sono associati a tassi più elevati di guarigione clinica e sopravvivenza del paziente, nonché a una minore tossicità, rispetto ai vecchi regimi. Tuttavia, sono stati segnalati tassi di fallimento microbiologico intorno al 10%, consistenti in colture positive persistenti o infezioni recidivanti associate allo sviluppo di ulteriore resistenza, sollevando preoccupazioni circa la necessità di ottimizzare l'uso di nuovi farmaci per evitare la perdita della loro efficacia.

A tal fine, i ricercatori hanno recentemente condotto un ampio studio osservazionale multicentrico volto a costruire un modello predittivo per stratificare i pazienti in base al loro rischio di sviluppare infezione da CRE dopo OLT. La coorte dello studio era composta da 800 destinatari di OLT colonizzati con CRE, il 25% è stato colonizzato all'OLT e il 75% ha acquisito la colonizzazione entro due settimane dall'OLT. Il tasso di infezione era del 30% ed era simile tra i due gruppi così come la gravità dell'infezione. Il tasso di mortalità a 6 mesi per tutte le cause tra i pazienti che hanno sviluppato infezione da CRE è stato del 58% rispetto al 20% tra i portatori che non hanno sviluppato infezione (p<0,001). Quasi tutte le infezioni si sono verificate entro 60 giorni dal trapianto. Pertanto, i ricercatori hanno derivato e validato internamente uno strumento di previsione in grado di stratificare il rischio di infezione da CRE a 30 e 60 giorni dopo l'OLT (punteggio CRECOOLT) basato su sei variabili facilmente monitorabili come la colonizzazione di CRE rilevata nei 60 giorni precedenti trapianto, colonizzazione CRE rilevata dopo il trapianto, colonizzazione multisito, necessità di ventilazione meccanica prolungata (≥48 ore), insufficienza renale acuta e reintervento. L'incidenza cumulativa calcolata dell'infezione da CRE e la previsione derivata dal nomogramma per un paziente a basso rischio e uno ad alto rischio sono state rese disponibili come app da utilizzare al letto. I ricercatori hanno esplorato la potenziale utilità clinica del nostro modello utilizzando un'analisi della curva decisionale per esaminare il "beneficio netto" dell'applicazione del modello di previsione su una gamma di probabilità della soglia di infezione CRE. Una strategia guidata da un modello di rischio teorico (ad es. somministrazione empirica di antibiotici CRE-attivi) è stato confrontato con due strategie predefinite: "trattare tutto" e "non trattare nessuno", suggerendo che l'intervento orientato al modello avrebbe mostrato un vantaggio netto rispetto alle strategie predefinite quando il rischio complessivo di infezione da CRE superava il 10%.

Infine, i ricercatori hanno esplorato il rischio di morte utilizzando le stesse variabili incluse nel punteggio CRECOOLT da un modello multistato ottenendo tre gruppi di rischio: basso, intermedio e alto. I ricercatori hanno quindi stimato il potenziale impatto dell'uso di ceftazidime-avibactam in ciascuno di tali gruppi trovando un ruolo protettivo significativo (HR 0,32) solo nei pazienti con rischio intermedio o alto di morte.