Calcifediol nel trattamento di COVID 19

La pandemia in corso della malattia da coronavirus-19 (COVID-19), causata dal β-coronavirus SARS-CoV-2, è la più grande sfida mai affrontata dalla medicina moderna e dai sistemi sanitari pubblici in tutto il mondo. Nelle prime epidemie, circa il 20% è progredito verso una sintomatologia grave, di cui il 5% ha sviluppato sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), shock settico e insufficienza multiorgano accompagnata da un alto rischio di morte [1]. In questo scenario, la comunità scientifica ha impiegato forti misure di contenimento sociale e ha sviluppato vaccini efficaci nella prevenzione di forme cliniche gravi di COVID-19 [2]. I vaccini contro il virus responsabile, la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), hanno mostrato un effetto preventivo contro l'insorgenza e la gravità del COVID-19 e le attività sociali ed economiche si stanno gradualmente riprendendo in tutto il mondo [3].

Il rapido tasso di mutazione di questa famiglia di virus, comprese mutazioni multiple nel dominio di legame del recettore della proteina spike che sono state associate ad una maggiore trasmissibilità ed evasione immunitaria dopo l'infezione naturale e la vaccinazione [4], mette in discussione sia l'efficacia dei vaccini che la loro lunga sicurezza a lungo termine [5] e l'efficacia degli anticorpi monoclonali [6] ritirati per mancanza di efficacia [7]. Inoltre, il rapporto costo/beneficio degli antivirali orali di nuova licenza [8,9] per i pazienti ad alto rischio nei paesi ad alto reddito rimane documentato in modo inadeguato.

Questi dati aggiornano la strategia di riposizionamento impiegata dall'inizio della pandemia per l'uso di farmaci sicuri, approvata per un'altra indicazione e riproposta per migliorare i sintomi e gli esiti clinici nei pazienti COVID-19 [4].

Numerosi farmaci sono stati studiati con questa strategia e molti studi sono stati pubblicati. Il calcifediolo (25OHvitamina D3) è uno di questi. Il calcifediolo è il proormone del sistema endocrino della vitamina D (VDES). Richiede l'idrossilazione per convertirsi in 1,25(OH)2D3 o calcitriolo, la forma attiva che esercita le sue funzioni attivando il recettore della vitamina D (VDR), che è espresso nel sistema immunitario e in molti altri organi colpiti da COVID, incluso il polmoni [10].

I dati disponibili suggeriscono fortemente che il trattamento con calcifediolo può ridurre la gravità del COVID-19, diminuendo la necessità di ricoveri in unità di terapia intensiva (ICU) e diminuendo il rischio di mortalità [11,12,13]. È un trattamento economico, senza effetti avversi importanti e ampiamente disponibile, che potrebbe avere implicazioni positive per il trattamento della malattia in tutto il mondo [14].

Un'altra famiglia di farmaci riposizionati è stata quella dei corticosteroidi. Comunemente usati per decenni per le loro proprietà immunosoppressive/antinfiammatorie inibendo l'espressione di più citochine e chemochine pro-infiammatorie e l'(in)attivazione di varie cellule immunitarie [15]. Tuttavia, all'inizio della pandemia nel 2020, il trattamento con corticosteroidi nel COVID-19 era formalmente controindicato o sconsigliato [16,17].

I corticosteroidi sono stati ampiamente utilizzati durante le epidemie di sindrome respiratoria acuta grave (SARS)-CoV [17] e sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS)-CoV [18], ma la revisione del loro uso in tali epidemie ha suggerito che l'uso di corticosteroidi potrebbe aumentare la mortalità e tassi di infezione secondaria ritardando la clearance virale [19]. Pertanto, le linee guida provvisorie dell'OMS sulla gestione clinica dell'infezione respiratoria acuta grave in caso di sospetta infezione da SARS-CoV-2 (pubblicate il 28 gennaio 2020) sconsigliano l'uso di corticosteroidi se non diversamente indicato.

Per questo motivo, i tre studi descritti che hanno trattato COVID con calcifediolo ad alte dosi e la migliore terapia disponibile non hanno utilizzato corticosteroidi (tranne raramente e dopo una decisione clinica di consenso da parte dei medici curanti) [1-13]. Pertanto, i risultati ottenuti non avevano il fattore di confusione della modulazione dell'immunità innata e acquisita dal trattamento con corticosteroidi.

A seguito dello studio RECOVERY, uno dei più grandi studi randomizzati controllati per il trattamento di COVID-19 [20], le linee guida di pratica clinica sono state modificate in tutto il mondo per autorizzare l'uso standard di desametasone o altri corticosteroidi come miglior trattamento disponibile nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave che richiedono ossigenoterapia intensiva [21,22]. Tuttavia, l'intervallo di tempo appropriato per la somministrazione di corticosteroidi è oggetto di dibattito ed è probabile che anche la risposta al trattamento sia correlata alla storia naturale dell'evoluzione clinica e biologica di ciascun paziente. Inoltre, non è chiaro quanto dovrebbe durare il trattamento; poiché il trattamento prolungato con corticosteroidi potrebbe non essere sicuro, a causa dell'interferenza con la coagulazione e le vie metaboliche, i sintomi della malattia e la persistenza a lungo termine del COVID-19 [23].

Pertanto, i glucocorticoidi sistemici, inclusi come miglior trattamento disponibile, potrebbero, a seconda dei tempi della loro introduzione, modificare e/o confondere l'effetto benefico del calcifediolo evidenziato nella fase pre-corticoide della pandemia.

Anche altre variabili possono fungere da fattore di confusione nella risposta al trattamento con calcifediolo.